构建肌萎缩侧索硬化中神经肌肉接头的分子系统架构，为攻克难题带来新曙光

为探究肌萎缩侧索硬化（ALS）发病机制，研究人员构建神经肌肉接头（NMJ）分子系统架构，揭示关键信息助力治疗。

　　肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），这一听起来有些陌生却极其凶险的疾病，正无情地吞噬着无数患者的生命。它是一种致命的运动神经元疾病，就像身体里的 “定时炸弹”，随着时间推移，上、下运动神经元会逐渐退化，导致患者肌肉无力、萎缩，最终失去行动能力，呼吸和吞咽也变得异常艰难。目前，ALS 的治疗手段极为有限，尽管近 50 年来约有 40,000 项相关研究，但传统的还原论研究方法犹如盲人摸象，难以全面揭示其复杂的发病机制。在此背景下，为了更深入了解 ALS 的发病机制，探寻潜在的治疗靶点，来自英国剑桥 CytoSolve 公司的 Systems Biology Group、Open Science Institute，以及美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的研究人员 V. A. Shiva Ayyadurai、Prabhakar Deonikar、Roger D. Kamm 等人开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《npj Systems Biology and Applications》杂志上。

研究人员采用系统生物学方法，对 ALS 中神经肌肉接头（Neuromuscular Junction，NMJ）微环境进行深入研究，构建了分子系统架构。在研究方法上，他们运用 CytoSolve 这一强大的系统生物学工具，通过系统的生物信息学文献回顾展开研究。具体步骤包括创建医学主题词（Medical Subject Headings，MeSH）关键词列表，检索 1980 年 1 月至 2023 年 7 月 PubMed、Medline 和 Google Scholar 上的相关文献，筛选出符合条件的 228 篇文章进行深入分析。

研究结果呈现出丰富的内容。首先是多层分子系统架构示意图，该架构分为四层。最底层的触发层包含遗传和环境因素，常见的突变基因如超氧化物歧化酶 1（Superoxide Dismutase 1，SOD1）、9 号染色体开放阅读框 72（Chromosome 9 Open Reading Frame 72，C9orf72）等，环境因素如头部受伤、吸烟等都可能触发疾病。第二层是解剖成分层，涵盖了运动神经元、肌肉细胞等多种细胞类型，它们是 NMJ 的重要组成部分。第三层为分子通路上，包含 11 条分子通路，如内质网应激（ER Stress）信号通路、线粒体自噬（Mitophagy）信号通路等，这些通路的功能障碍会引发导致 ALS 发病的生物学过程。最上层的生物学过程层，确定了神经元死亡、肌肉萎缩和神经炎症这三个 ALS 发病的生物学过程，它们相互关联，共同推动疾病发展。

其次是分子系统架构的相互作用组。NMJ 微环境中的细胞通过众多分子通路相互作用，这些复杂的相互作用影响着疾病进程。例如，ER 应激信号通路被激活后，会引发一系列连锁反应，导致神经元死亡和肌肉萎缩。研究还详细阐述了相互作用组的子系统，包括 DJ - 1 信号通路、MMP - 9 信号通路等七个子系统，进一步揭示了细胞间相互作用的细节。

再者是神经肌肉接头细胞成分间的串扰信号。在运动神经元和骨骼肌细胞之间，ER 应激信号、聚集蛋白（Agrin）信号和自噬信号通路存在串扰。如突变的 TDP - 43 会导致 ER 应激，影响神经元和骨骼肌细胞的功能；Agrin 信号通路受阻会影响神经肌肉接头的形成和功能。在运动神经元、骨骼肌细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞之间，EAAT2 信号、NMDA 和 AMPA 信号等通路存在串扰，这些串扰与谷氨酸兴奋性毒性、神经元死亡等密切相关。在运动神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞和星形胶质细胞之间，炎症小体（Inflammasome）信号、IL - 6 信号等通路存在串扰，影响着神经炎症和神经元的生存。

此外，研究还总结了近期 ALS 文献中的重要发现。例如，在 ALS 患者中，线粒体自噬的丧失与疾病发展相关，其调节基因的突变会导致线粒体自噬功能受损。MicroRNAs（miRNAs）在 ALS 的诊断、疾病进展监测和治疗方面具有潜在应用价值，不同的 miRNAs 在疾病中发挥着不同的作用。

在结论和讨论部分，该研究构建的分子系统架构意义重大。它提供了 NMJ 微环境中生物分子相互作用的多层可视化图谱，让研究人员能够直观地观察到分子间的复杂关系。揭示了细胞间的复杂串扰，为理解 ALS 发病机制提供了更全面的视角。还确定了潜在的治疗靶点，为药物研发指明了方向。同时，为开发计算模型提供了框架，有助于预测药物疗效和安全性，推动个性化治疗的发展。这一研究成果为 ALS 的研究和治疗开辟了新的道路，有望在未来为 ALS 患者带来更多的希望和曙光。