一种新型多基因面板（Sig27）：肾癌预后预测与免疫抑制特征关联的重大突破

为改善肾癌管理，研究人员探究 Sig27 对肾癌风险分层作用，发现其可有效预测预后，意义重大。

　　肾癌，作为泌尿系统的主要恶性肿瘤，在 2020 年全球范围内确诊病例高达 431,288 例，死亡人数达 179,368 例，在癌症死亡排名中位列第 13 位。肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）占肾癌的 85%，主要包含透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC，ccRCC，80%）、乳头状肾细胞癌（papillary RCC，pRCC，15%）和嫌色细胞肾细胞癌（chromophobe RCC，chRCC，5%）这三种亚型。

ccRCC 最为常见且侵袭性强，约 20 - 40% 的患者在根治性治疗后会出现疾病复发，5 - 10% 的患者会发生转移。目前，转移性 ccRCC 主要通过免疫检查点阻断（ICB）疗法和针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗，但效果仍不理想。对于非 ccRCC（pRCC 和 chRCC）患者的治疗更是面临巨大挑战，由于研究较少，其治疗方案多借鉴 ccRCC，疗效有限。因此，准确的风险分层对肾癌患者的管理至关重要，而寻找有效的生物标志物成为改善肾癌治疗现状的关键。

在此背景下，来自加拿大汉密尔顿圣约瑟夫医院泌尿外科癌症研究与创新中心（Urological Cancer Center for Research and Innovation，UCCRI）、麦克马斯特大学外科等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于一种源自前列腺癌的 27 基因面板（Sig27），探究其对 RCC 各亚型（ccRCC、pRCC 和 chRCC）的风险分层潜力。研究成果发表在《BJC Reports》上，为肾癌的诊疗带来了新的希望。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从多个数据库获取数据，如 TCGA PanCancer Atlas 数据集，涵盖 ccRCC、pRCC 和 chRCC 的相关信息；还利用了正常人类肾脏、ccRCC 和 chRCC 的单细胞 RNA 测序数据。通过这些数据，计算 Sig27 风险评分，并运用多种统计分析方法，如 Kaplan - Meier 曲线、log - rank 检验、Cox 回归以及构建 ROC 曲线等，评估 Sig27 在预测肾癌患者总体生存（Overall Survival，OS）和无进展生存（progression - free survival，PFS）方面的能力。

下面来看具体的研究结果：

1. Sig27 有效分层肾癌患者的预后和疾病进展风险：Sig27 基因组成与 RCC 相关通路密切相关，暗示其具有生物标志物潜力。研究人员计算了 ccRCC、pRCC 和 chRCC 的 Sig27 风险评分，结果显示，Sig27 能有效分层这三种亚型肾癌患者的 OS 概率，在不同截断点下均表现出良好的风险分层效果，且该效果独立于患者的诊断年龄、性别和分期。例如，在 ccRCC 患者中，高 Sig27 风险评分组患者的中位生存月数（Median Survival Month，MSM）为 19.3 个月，死亡率达 80.4%；而低风险组死亡率仅为 2.9%。在预测 PFS 方面，Sig27 同样表现出色，在 ccRCC 和 pRCC 患者中具有较高的 ROC - AUC 值。
2. Sig27 组成基因的生物标志物潜力：分析 Sig27 单个组成基因发现，部分基因在预测肾癌风险方面具有重要作用。如 BIRC5 在 ccRCC、pRCC 和 chRCC 中均显著上调，且能有效分层患者的 OS 概率；MXD3 和 NOD2 也被报道可预测 ccRCC 的不良预后，而其余部分基因在肾癌中的作用此前尚未明确。
3. Sig27 组成基因在肾癌中的差异表达：研究发现，Sig27 基因在不同亚型肾癌中的表达存在差异。PRR7、HAGHL、BIRC5 和 MXD3 在 pRCC 中上调，HAGHL 在 chRCC 中上调，而 PLXNA4 和 LCN12 在三种亚型中均下调。在 ccRCC 相关的两个大型独立队列中，FPR3、LAMP3 和 NOD2 等基因在肿瘤中上调约 2 倍。此外，Sig27 基因广泛表达于人类肾脏的多种细胞类型，包括免疫细胞、近端小管细胞和内皮细胞等，且在肾癌的肿瘤细胞和基质细胞中也有表达。
4. Sig27 基因与肾癌免疫抑制细胞的关联：FPR3 在肾癌相关巨噬细胞（Tumor - Associated Macrophages，TAMs）中高表达，且与 TAMs、调节性 T 细胞（Regulatory T cells，Tregs）和髓源性抑制细胞（Myeloid - Derived Suppressor Cells，MDSC）在 ccRCC、pRCC 和 chRCC 中均呈现高度相关性。同时，NOD2、MCTP1、LAMP3、TFEC 和 FAM65B 等基因也与这些免疫抑制细胞相关，表明 Sig27 与肾癌免疫逃避密切相关。
5. Sig27 组成基因与肾癌免疫检查点的关联：FPR3 与多种免疫检查点（Immune Checkpoints，ICs）高度相关，在 ccRCC、pRCC 和 chRCC 中分别与 6 个、8 个和 13 个 ICs 相关。NOD2、LAMP3、FAM65B 和 TFEC 也分别与不同数量的 ICs 存在相关性，这进一步表明 Sig27 含有促进肾癌免疫逃避的成分。

研究结论表明，Sig27 是一种新型且有效的泛肾癌生物标志物，与肾癌免疫抑制特征高度相关。它能够有效预测 ccRCC、pRCC 和 chRCC 患者的预后，为肾癌的风险分层提供了新的有力工具，有望改善肾癌患者的管理。不过，由于 chRCC 样本量较小，Sig27 在 chRCC 中的临床应用还需进一步研究。此外，研究中发现的与肾癌免疫逃避相关的新基因，如 FPR3、NOD2 等，为肾癌免疫治疗提供了潜在的新靶点。但该研究具有回顾性，未来需进行前瞻性研究来进一步验证 Sig27 的生物标志物潜力。

总的来说，这项研究为肾癌的诊疗开辟了新的方向，在肾癌研究领域具有重要的意义，有望推动肾癌治疗的进一步发展，为众多肾癌患者带来新的希望。