综述：内分泌与代谢疾病评论 —— 纪念安德鲁?V?沙利教授

这篇综述聚焦生长激素释放激素（GHRH），探讨其研究进展、应用及对相关疾病的影响。

　　

纪念安德鲁?V?沙利教授

安德鲁?维克托?沙利教授于 2024 年 10 月 17 日逝世，享年 97 岁。他是内分泌学和代谢领域的创新者，20 世纪极具影响力的科学家之一。因发现和鉴定下丘脑神经激素，调节垂体激素的产生和释放，在控制生长、生殖等生理功能中发挥关键作用，于 1977 年荣获诺贝尔生理学或医学奖。他的研究推动了对激素调节的理解，为生殖健康和癌症治疗新疗法奠定基础。其职业生涯成果丰硕，在重要同行评审期刊发表超 2200 篇论文，还荣获阿尔伯特?拉斯克奖、美国成就学会金盘奖等众多奖项。

GHRH：最初的 50 年

生长激素释放激素（GHRH）的发现具有开创性意义，革新了人们对内分泌调节和生长激素（GH）生理学的认知。自其在与肢端肥大症相关的胰腺肿瘤中首次被发现，到 20 世纪 90 年代初其受体被克隆，GHRH 研究不断发展。起初，它被认为主要刺激垂体前叶分泌 GH，但后来研究发现，其作用远不止于此。它在神经内分泌轴之外有着广泛影响，涉及代谢、免疫功能、心血管健康、神经保护和癌症生物学等领域。其多样的受体剪接变体和垂体外功能的发现，拓展了人们对其生物学意义的认知。如今已知，GHRH 及其受体系统在垂体外发挥自分泌和旁分泌作用，调节细胞增殖、凋亡、炎症和组织修复。这为合成 GHRH 激动剂和拮抗剂的开发铺平了道路，这些药物在从 GH 缺乏、代谢紊乱到癌症、心血管和神经退行性疾病等多种病症的治疗中前景广阔。

为庆祝 GHRH 研究 50 周年，本期《内分泌与代谢疾病评论》全面概述了这种非凡神经肽的过去、现在和未来。众多顶尖专家汇聚，探讨了 GHRH 的关键方面，包括分子机制、生理功能和转化潜力。研究涉及调控 GHRH 功能和 GH 分泌的机制，以及下丘脑、垂体和外周信号之间的复杂相互作用及其相关信号通路。还全面介绍了 GHRH 受体（GHRH-R）及其剪接变体在各种组织中的激活、调节、分子机制和信号通路。同时，对 GHRH 检测的历史和临床应用，以及肥胖、下丘脑损伤和衰老等挑战进行了探索，联合检测（如 GHRH 与精氨酸或 GH 促分泌素联合）提高了检测准确性并获得临床认可。

GHRH 缺乏的影响

Recinella 等人的论文深入分析了 GHRH 缺乏对中枢和外周组织的广泛影响，强调了其在神经行为功能、代谢、免疫调节和疼痛感知中的作用。基因工程小鼠模型在揭示 GHRH 的多样功能，以及阐明其与 GH 的复杂关系方面至关重要。

GHRH 类似物的治疗潜力

安德鲁?沙利教授团队开发的 GHRH 激动剂和拮抗剂在再生医学、组织修复、心脏功能、糖尿病胰岛细胞存活和神经保护等方面展现出潜力。例如，GHRH 及其类似物，尤其是 MR 类激动剂如 MR-409，可通过改善心肌收缩力、减轻氧化应激和炎症、抑制病理性重构来增强心肌功能。动物模型研究证明了其在多种心肌病中的疗效，凸显了治疗潜力。

在糖尿病相关研究中，GHRH 及其类似物在体外实验和动物模型中均能促进产生胰岛素的胰腺 β 细胞存活。这表明 GHRH 激动剂和拮抗剂在治疗人类代谢疾病，或提高可移植细胞中 β 细胞存活率方面具有临床应用潜力。此外，GHRH 激动剂 MR-409 还具有神经保护功能，能通过激活垂体外 GHRH-R 信号，刺激内源性神经干细胞（NSC）衍生的神经元再生，促进缺血性中风后的神经功能恢复。同时，MR-409 还可改善脊髓性肌萎缩（SMA）和肌肉萎缩的病理特征。

GHRH 拮抗剂则具有抗癌和抗炎特性，可抑制肿瘤生长、调节免疫反应。临床前研究表明，GHRH 拮抗剂可作为低毒性癌症疗法，尤其适用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃肠道癌、急性髓细胞白血病和脑肿瘤。

GHRH 对血管系统的影响

GHRH 及其类似物对血管系统影响显著。GHRH 及其激动剂能刺激骨髓来源的干细胞，促进血管生成，减少血管平滑肌细胞骨化，最终抑制血管钙化。此外，GHRH 激动剂和拮抗剂还会影响内皮细胞和免疫细胞（如巨噬细胞），发挥抗炎和抗氧化作用，有助于维持血管内皮完整性。

GHRH 与生殖系统

Pérez-Gómez 等人研究发现，GHRH/GHRH-R 激素轴是性腺功能的关键调节因素。他们探索了不同物种生殖系统中 GHRH 和 GHRH-R 的存在及其潜在生理作用，还讨论了针对 GHRH 轴的激素干预，对不孕症、子宫内膜异位症，以及前列腺癌和卵巢癌等激素相关癌症的治疗可能带来的益处。

总体而言，GHRH 类似物正成为多功能治疗药物，在多个领域意义重大。随着研究不断揭示其新功能和潜在临床应用，未来 50 年该领域有望取得更大进展。本期特刊旨在致敬 GHRH 研究的历史，也希望激发对其未开发潜力的新探索。