综述：氯胺酮的分子通路：对创伤后应激障碍（PTSD）即时和持续影响的系统综述

氯胺酮对创伤后应激障碍（PTSD）有治疗潜力，本文系统综述其分子机制及疗效。

　　

氯胺酮治疗创伤后应激障碍的研究进展

创伤后应激障碍（Post - Traumatic Stress Disorder，PTSD）是一种常见于经历或目睹严重创伤事件后的精神障碍，严重影响患者的生活质量。近年来，氯胺酮在 PTSD 治疗方面展现出了一定的潜力，成为研究热点。本文对氯胺酮治疗 PTSD 的分子机制、药代动力学、药效学等方面进行了系统综述，为进一步了解氯胺酮在 PTSD 治疗中的作用提供依据。

氯胺酮的药代动力学特点

氯胺酮是一种与苯环己哌啶（PCP）结构相关的化合物，在医疗领域应用广泛。它通常是 S (+)- 氯胺酮和 R (-)- 氯胺酮两种手性对映体的外消旋混合物，不过也能获取到纯形式的对映体。S (+)- 氯胺酮因起效快、抗抑郁效力强在临床中更常用；而 R (-)- 氯胺酮因抗抑郁作用持续时间长，受到越来越多的研究关注。氯胺酮具有脂溶性，能迅速穿过血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB），且与血浆蛋白结合率低。口服时，它在胃肠道吸收，但由于肝脏的首过效应，生物利用度仅约 20%。在肝脏中，氯胺酮经细胞色素 P450 酶（CYP3A4、CYP2B6 和 CYP2C9）代谢，不同对映体代谢速率不同，S - 氯胺酮代谢更快，作用持续时间较短。代谢产物去甲氯胺酮（Norketamine，NK）和羟基去甲氯胺酮（Hydroxynorketamine，HNK）也具有一定的药理活性。氯胺酮的给药途径多样，包括舌下 / 颊部 / 口服、皮下（Subcutaneous，SC）、肌肉注射（Intramuscular，IM）、静脉注射（Intravenous，IV）和鼻内（Intranasal，IN）等。不同给药途径影响其药代动力学，例如在啮齿动物研究中，腹腔注射（Intraperitoneal，IP）操作简单、吸收快；IV 给药虽技术要求高，但剂量精准、起效迅速；IN 给药因无创且能直接将药物递送至大脑而愈发受欢迎。

氯胺酮对大脑区域的影响

PTSD 患者大脑的前额叶皮层（Prefrontal Cortex，PFC）、海马体（Hippocampus，HPC）和杏仁核（Amygdala，AMY）等区域存在结构和功能异常。PFC 在决策和执行功能方面起关键作用，PTSD 患者的 PFC 功能受损，而氯胺酮对 PFC 的作用可能改善这些认知功能。HPC 对记忆形成至关重要，PTSD 患者 HPC 体积缩小、活动异常，氯胺酮可通过神经可塑性变化改善记忆缺陷。AMY 负责处理恐惧和调节情绪反应，PTSD 患者 AMY 过度活跃，氯胺酮能缓解过度的恐惧反应。此外，前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex，ACC）、终纹床核（Bed Nucleus of the Stria Terminalis，BNST）和腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）等区域也参与应激和奖赏调节，氯胺酮对这些区域的作用有助于缓解 PTSD 症状。

氯胺酮治疗 PTSD 的分子机制

1. 即时药效学效应：氯胺酮的即时效应主要源于对 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N - Methyl - D - Aspartate，NMDA）受体的抑制，这会导致谷氨酸能传递增加。多项小鼠研究表明，氯胺酮给药后，GABA、谷氨酸和谷氨酰胺水平上升，同时 NMDA 受体代谢物调节剂腐胺和丝氨酸也增多。谷氨酸的增加激活了 α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（α - Amino - 3 - Hydroxy - 5 - Methyl - 4 - Isoxazolepropionic Acid，AMPA）受体，增强了突触可塑性。研究还发现，急性给予氯胺酮后，大脑中脑源性神经营养因子（Brain - Derived Neurotrophic Factor，BDNF）水平上升，同时糖原合成酶激酶 - 3（Glycogen Synthase Kinase - 3，GSK - 3）和组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）免疫反应性降低。此外，氯胺酮还会影响促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin - Releasing Hormone，CRH）等激素水平以及白细胞介素（Interleukin，IL） - 6、IL - 1β 等免疫标志物，还能下调 miR - 206，这些变化共同促进了神经可塑性的改善。
2. 持续药效学效应：氯胺酮对钙信号通路的影响引发了基因表达的长期变化。在治疗后的几周内，氯胺酮持续影响神经元功能和突触连接。例如，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）通路，增强突触蛋白合成和突触发生；持续调节 BDNF 水平，改善恐惧记忆和认知功能；调节 GSK - 3β、ERK 磷酸化等信号通路，改善 PTSD 症状；减轻炎症反应，减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子 - α（Tumor Necrosis Factor - α，TNF - α）、IL - 1β 的表达，促进神经组织恢复。
3. 遗传和表观遗传影响：氯胺酮通过多种遗传和表观遗传机制发挥持续的治疗效果。它能降低特定启动子区域的 DNA 甲基化，增加 BDNF 基因表达；抑制 HDACs，特别是 HDAC5，影响 BDNF 表达；调节甲基 - CpG 结合蛋白 2（MeCP2）等表观遗传调节因子，改变基因表达；影响微小 RNA（miRNA），如 miR - 132 - 5p 和 miR - 206，这些 miRNA 参与调节 BDNF 等基因的表达，对突触可塑性和神经元功能产生影响。

氯胺酮在 PTSD 治疗中的应用

1. 辅助治疗的潜力：氯胺酮在 PTSD 治疗中可与多种心理治疗方法联合使用。例如，与延长暴露疗法（Prolonged Exposure，PE）联合，增强恐惧消退和记忆再巩固，帮助患者更好地处理创伤记忆；与正念认知疗法（Mindfulness - Based Cognitive Therapy，MBCT）联合，能显著延长治疗反应的持续时间。这种联合治疗方式有望解决 PTSD 患者对标准治疗高抵抗性的问题，为患者提供更有效的治疗方案。
2. 预防性治疗的探索：在啮齿动物模型中，预防性使用氯胺酮展现出一定的潜力。提前给予氯胺酮可减少恐惧反应，阻断应激诱导的谷氨酸释放，保护树突结构。不过，目前其临床预防性应用还需谨慎评估，因为潜在风险可能超过现有创伤后干预的效果。

研究局限与展望

当前氯胺酮治疗 PTSD 的研究存在一些局限性。研究多依赖动物模型，其结果向人类的转化存在不确定性，且小鼠大脑结构相对简单，限制了研究结果的外推。研究设计的异质性，如剂量、治疗持续时间和研究方法的差异，增加了研究结果综合分析的难度。此外，现有研究对氯胺酮的潜在不良反应关注不足，如解离、成瘾和心血管风险等。未来研究应注重解决这些问题，进一步明确氯胺酮的治疗潜力和安全性，优化治疗方案，开发更个性化的治疗策略，推动氯胺酮在 PTSD 治疗中的临床应用。