溴必利对人心脏 5-HT4血清素受体的作用研究：揭示潜在心脏效应

研究人员探究溴必利对人心脏 5-HT4受体作用，发现其为部分激动剂，对了解药物心脏影响有重要意义。

　　在医学研究的广阔领域中，药物的作用机制一直是科研人员深入探索的重点。溴必利（Bromopride），作为一种与胃复安结构类似的药物，已在一些国家获批用于治疗胃肠道疾病。它的胃肠道治疗效果主要源于对中枢和肠道 D₂多巴胺受体的拮抗作用。然而，对于溴必利在心脏方面的作用，科学界却知之甚少。

此前，研究人员在研究其 “姐妹” 药物胃复安时发现，胃复安可作为 5-HT₄血清素受体的激动剂作用于心脏。同时，基于溴必利与胃复安的相似性，有观点认为溴必利也可能激活人体肠道中的 5-HT₄血清素受体。而 5-HT₄血清素受体在人体心脏中不仅存在，还发挥着重要功能，介导着血清素对心脏的正性肌力（positive inotropic effect，PIE）和正性变时作用。因此，探究溴必利是否会通过 5-HT₄血清素受体产生心脏副作用，成为了一个极具临床意义的问题。

为了解开这些谜团，马丁路德大学哈雷 - 维滕贝格医学院药理学和毒理学研究所的 Lina Maria Rayo Abella、Joachim Neumann 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上。

研究人员主要采用了两种关键技术方法。一是利用转基因小鼠模型，这些小鼠心脏中选择性过表达功能性人类 5-HT₄受体（5-HT₄-TG），研究人员通过分离其左心房（LA）和右心房（RA）组织进行实验。二是获取人类心房组织样本（HAP），这些样本来自年龄超过 50 岁的男性和女性患者，患者的疾病包括严重冠心病、高血压、心力衰竭和心房颤动等。研究人员在获取样本后，对其进行收缩性研究，以此来探究溴必利在人体心脏中的作用。

研究结果如下：

1. 对转基因小鼠心房的影响：单独给予溴必利时，它能在 5-HT₄-TG 的 LA 中浓度依赖性地增加收缩力（force of contraction，FOC），但对野生型（WT）小鼠的 LA 则没有这种作用。同时，溴必利还能在 5-HT₄-TG 的 RA 中产生浓度依赖性的正性变时作用，即增加心跳速率。而且，5-HT₄血清素受体拮抗剂 GR125487 可以逆转溴必利在 5-HT₄-TG 的 LA 中的正性肌力作用。当先用血清素增加 5-HT₄-TG 的 LA 的 FOC 后，再加入溴必利，会产生浓度和时间依赖性的负性肌力作用。这些结果表明，溴必利在 5-HT₄-TG 的 LA 中表现为部分激动剂。
2. 对人类心房组织的影响：在人类心房组织（HAP）实验中，单独使用溴必利无法提高 FOC。但当先用低浓度的磷酸二酯酶 III 抑制剂西洛酰胺（cilostamide）提高 FOC 后，再加入溴必利，则能增强 FOC，并且 GR125487 会降低溴必利的这种正性肌力作用。此外，当先用 1μM 血清素刺激 HAP 后，再加入 10μM 溴必利，会降低 HAP 的 FOC，这进一步证明了溴必利在 HAP 中也表现为 5-HT₄血清素受体的部分激动剂。

在讨论部分，研究人员对溴必利的心脏作用机制进行了深入探讨。他们认为溴必利通过激活心脏中的 5-HT₄受体来增加收缩力和心跳速率，其作用机制与血清素类似，即通过刺激受体，增加细胞内 cAMP 水平，进而提高磷酸化水平，使更多 Ca²⁺进入肌浆网，最终提升收缩力和心跳速率。同时，研究人员还对比了溴必利与其他类似药物的差异，发现溴必利在 HAP 中的内在亲和力可能小于胃复安，并且推测 5-HT₄受体在 5-HT₄-TG 中的表达水平高于人类心房，这可能是导致溴必利在两者中作用不同的原因。

从临床相关性来看，患者体内溴必利的治疗血浆峰值水平在 0.1 - 1μM 左右，这与研究中观察到的产生收缩效应的浓度范围相符。而且，在一些情况下，如静脉注射或药物中毒时，血浆中溴必利的浓度会更高，可能对心脏产生更多影响。此外，由于许多药物会抑制肝脏细胞色素，影响溴必利的代谢，进而增加其血浆浓度，这也提示了临床使用溴必利时需要关注其对心脏的潜在影响。

总的来说，该研究首次证实了溴必利是人类心脏 5-HT₄血清素受体的部分激动剂，这一发现为深入了解溴必利的药理作用提供了重要依据，也为临床合理使用溴必利提供了参考，有助于医生在治疗胃肠道疾病时，更好地评估溴必利可能带来的心脏风险，避免潜在的心脏副作用，为患者的用药安全提供了有力保障。