孕期邻苯二甲酸酯暴露、代谢酶基因多态性与早产关联研究新发现

为探究自发早产（SPTB）与孕期邻苯二甲酸酯暴露、代谢酶基因多态性及相互作用，研究发现三者无显著关联。

　　

早产之困：探寻新解

早产，这个在全球范围内困扰着众多家庭的难题，指的是妊娠满 28 周至不足 37 周间分娩的情况。据统计，2020 年全球约 9.9% 的活产婴儿为早产儿，中国的早产率也呈上升趋势，在 2018 年达到 6.4% 。而在早产中，约 70% - 80% 为自发早产（SPTB），它包括胎膜完整的自发早产和未足月胎膜早破（PPROM）。早产引发的并发症是新生儿死亡和 5 岁以下儿童死亡的重要原因，不仅给医疗系统带来长期的经济负担，也让早产儿家庭承受着沉重的心理和经济压力。

早产的病因复杂，涉及母体和胎儿的多种因素，像慢性疾病、多胎妊娠、生活应激事件等。同时，环境因素如金属、有机污染物等，以及遗传因素也可能在其中发挥作用。然而，早产的确切病因至今仍未完全明晰。

邻苯二甲酸酯，一类广泛应用于塑料制品，用以提升其柔韧性和耐久性的化学物质，在生活中无处不在。它可通过饮食、皮肤接触和吸入等途径进入人体，并且能够轻松穿过胎盘屏障，对胎儿健康产生潜在影响。过往研究表明，孕期邻苯二甲酸酯暴露与多种不良妊娠结局相关，如自然流产、低出生体重等。但在早产方面，研究结果却不尽相同，有的研究显示二者存在关联，有的则未发现显著联系，而且多数研究未对早产进行细分，单独分析 SPTB 的情况较少。

此外，人体对邻苯二甲酸酯的代谢依赖于细胞色素 P450 酶（CYPs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）。CYP2C9、CYP2C19、UGT1A7、UGT2B7 和 UGT2B15 等基因的单核苷酸多态性（SNPs）可能影响代谢酶活性，进而影响邻苯二甲酸酯暴露的不良效应。不过，目前关于母体遗传易感性对早产与邻苯二甲酸酯关联的影响，以及基因 - 环境相互作用的研究较少。

为填补这些研究空白，来自四川大学华西第二医院国家出生缺陷监测中心等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》杂志上。此次研究旨在评估母体邻苯二甲酸酯暴露、遗传多态性及其相互作用与 SPTB 之间的关联，为早产的病因探究和预防提供新的依据。

研究 “利器”：技术助力探索

研究人员采用了多种关键技术方法。首先是样本采集，从福建和广西的医院招募孕妇，构建了一个嵌套病例对照研究队列。收集孕妇早孕期和中孕期的晨尿样本及血液样本，用于后续分析。在样本检测方面，运用超高效液相色谱串联质谱（UHPLC-MS/MS）技术测定孕妇中孕期尿液样本里 9 种邻苯二甲酸酯代谢物的浓度；通过磁珠法提取孕妇外周血白细胞中的基因组 DNA，并采用多重聚合酶链反应扩增技术对 CYP2C19、CYP2C9、UGT1A7、UGT2B7 和 UGT2B15 基因的 26 个 SNPs 进行基因分型。最后，利用多种统计分析方法，如卡方检验、多变量逻辑回归分析、受限立方样条模型、广义多因子降维法（GMDR）等，评估各因素与 SPTB 的关联。

研究发现：探索结果初现

1. 研究对象的基本特征：研究最终纳入了 182 例 SPTB 病例和 321 例足月分娩的对照。对比两组的基线特征发现，在产妇年龄、父母吸烟或接触环境烟草烟雾（ETS）以及产妇饮酒情况方面存在显著差异，而其他因素如产妇种族、教育水平等则无明显差异。
2. 母体尿液中邻苯二甲酸酯代谢物水平：研究检测了多种邻苯二甲酸酯代谢物，多数代谢物的检出率接近 100%，但单苄基邻苯二甲酸酯（MBzP）的检出率仅为 63.62%，后续分析中被排除。虽然部分代谢物在 SPTB 组和对照组的中位数浓度存在差异，但总体而言，两组间的邻苯二甲酸酯代谢物浓度并无显著差异。
3. 母体邻苯二甲酸酯暴露与 SPTB 的关联：通过受限立方样条模型分析发现，仅单（2 - 乙基己基）邻苯二甲酸酯（MEHP）的分类水平与 SPTB 呈现倒 U 型关联，但连续浓度分析未发现两者存在关联。同时，与各邻苯二甲酸酯代谢物第一三分位数浓度相比，第二和第三三分位数浓度与 SPTB 均无关联。
4. 母体遗传多态性与 SPTB 的关联：对多个基因的 SNP 位点进行分析后发现，CYP2C19 基因的 rs4244285 多态性在对数加性模型和隐性模型下与 SPTB 的发生几率降低有关；UGT2B15 基因的两个 SNP 位点（rs3100 和 rs4148269）在隐性遗传模型下与 SPTB 的发生几率增加有关。然而，经过错误发现率（FDR）校正后，这些关联均不再显著。其余 19 个选定的位点与 SPTB 均无显著关联。
5. 基因 - 基因和基因 - 环境相互作用对 SPTB 的影响：运用 GMDR 分析基因 - 基因和基因 - 邻苯二甲酸酯代谢物的相互作用，结果发现，无论是基因 - 基因相互作用的三到七位点模型，还是基因 - 邻苯二甲酸酯代谢物相互作用的三个组合，均未检测到统计学意义。

研究启示：成果与展望

综合此次研究结果，在当前研究对象的暴露水平下，母体中孕期邻苯二甲酸酯暴露与 SPTB 并无显著关联；母体 CYP2C19、CYP2C9、UGT1A7、UGT2B7 和 UGT2B15 基因的 23 个多态性与 SPTB 也无显著关联；并且未观察到基因 - 基因或基因 - 邻苯二甲酸酯代谢物之间存在对 SPTB 有显著影响的相互作用。

不过，此次研究存在一定局限性。样本量相对较小，可能会限制统计效力，削弱潜在的关联；仅测量了中孕期单一尿液样本中的邻苯二甲酸酯代谢物，无法反映整个孕期的暴露情况；研究仅考虑了母体邻苯二甲酸酯暴露和遗传多态性，未涉及胎儿暴露、胎儿遗传多态性及其相互作用的影响。

尽管如此，该研究仍具有重要意义。它首次探究了孕期母体邻苯二甲酸酯暴露与母体遗传多态性相互作用对 SPTB 发生几率的影响，为后续研究提供了新的思路。未来，还需要开展更大规模的人类研究，以进一步验证或反驳这些研究结果，从而更深入地了解早产的病因，为预防早产提供更有力的科学依据，帮助更多家庭迎来健康的新生命。