综述：危重症患者使用广谱抗菌药物的药代动力学变异性及治疗药物监测的意义

这篇综述探讨危重症患者广谱抗菌药药代动力学变异因素，强调治疗药物监测（TDM）及模型引导精准给药（MIPD）的重要性。

　　### 危重症患者使用广谱抗菌药物的药代动力学变异性及治疗药物监测的意义
在医疗领域，危重症患者是一个特殊群体，他们由于自身身体状况较差，且大量使用各种侵入性诊断和治疗设备，如呼吸机、血管内导管、膀胱导管、体外膜肺氧合（ECMO）和连续性肾脏替代治疗（CRRT）等，使得感染风险大大增加。严重感染，像菌血症、发热性中性粒细胞减少症（FN）等，可能引发全身炎症反应综合征（SIRS），如果不及时治疗，会发展为多器官功能障碍综合征，甚至导致死亡。

对于危重症患者，经验性及时使用抗菌药物治疗是有效的策略，但目前治疗效果仍不理想。合适的抗菌药物剂量和给药间隔需要依据药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性来确定，例如，浓度依赖性抗菌药物的最佳参数是血浆峰浓度（C_peak）与最低抑菌浓度（MIC）的比值；时间依赖性抗菌药物则是 24 小时内游离药物浓度高于 MIC 的累积时间百分比（fT>MIC）；还有些抗菌药物需关注 24 小时浓度 - 时间曲线下面积（AUC）与 MIC 的比值。然而，危重症患者体内抗菌药物的处置过程存在很大变异性，这使得标准给药方案可能无法达到预期效果，所以需要进行剂量滴定和治疗药物监测（TDM）来优化抗菌治疗。

影响危重症患者抗菌药物药代动力学的因素

1. 炎症：炎症是身体对有害刺激的一种反应，在危重症患者中，炎症可能引发 SIRS。在脓毒症患者中，这种全身性炎症很常见，表现为 C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6）等炎症标志物升高。严重炎症会显著影响药物的 PK，它可以改变药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。比如，炎症会使一些抗菌药物的分布容积发生变化，影响其进入脑脊液（CSF）或腹腔的能力。炎症细胞因子会破坏血管内皮细胞的糖萼，导致细胞外液渗漏，进而增加亲水性抗菌药物（如阿米卡星）的分布容积。同时，IL - 6 水平升高时，美罗培南在脑脊液中的浓度会增加；而 CRP 水平升高，则会使两性霉素 B 在腹腔内的浓度降低。此外，急性炎症还会抑制以细胞色素 P450（CYP）酶为代表的药物代谢酶活性，尤其是 CYP3A 和 CYP2C19，导致药物清除率下降，药物暴露增加，对于像伏立康唑这类药物，炎症会使其代谢活动改变，导致药物暴露过量。因此，在使用伏立康唑时，考虑 CRP 水平波动进行 TDM 和剂量滴定至关重要。
2. 增强肾清除（ARC）：ARC 是指测量的肌酐清除率（Ccr）大于 130 mL/min/1.73 m²，在 20% - 65% 的危重症患者中会出现。ARC 给维持治疗药物水平带来很大挑战，特别是对于主要经肾脏排泄的药物。ARC 的发生可能与多种因素有关，如代谢增加、神经激素平衡改变和液体复苏等，年轻、男性、脓毒症、烧伤、手术、创伤、蛛网膜下腔出血和 FN 等都是 ARC 的危险因素。许多抗菌药物，如 β - 内酰胺类和糖肽类，具有亲水性，主要通过肾小球滤过经肾脏排泄。在 ARC 患者中，这些抗生素的暴露量可能会显著降低。例如，Wong 等人发现 ARC 是危重症患者中 β - 内酰胺类药物亚治疗暴露的最强预测因素。Silva 等人的系统评价也表明，大多数抗生素需要增加剂量或调整输注方式，才能达到 PK/PD 目标。在 FN 患者中，这种情况更为明显，儿科 FN 患者中超过 50% 符合儿科 ARC 标准（160 mL/min/1.73 m²），与非 FN 患者相比，儿科 FN 患者的万古霉素清除率显著增加，标准间歇给药的他唑巴坦 / 哌拉西林在儿科 FN 患者中达到目标的概率不足。因此，对于 ARC 患者，需要增加亲水性抗菌药物的剂量，以确保治疗效果。
3. 低白蛋白血症：药物的蛋白结合率是一个重要特性，它反映了药物与血液中蛋白质结合的程度。只有游离的药物才能穿透组织和器官发挥作用，同时也可能产生不良反应。在危重症患者中使用的一些抗菌药物，如头孢曲松、厄他培南、替加环素、替考拉宁、达托霉素、特地唑胺、米卡芬净、卡泊芬净和泊沙康唑等，具有较高的蛋白结合率。低白蛋白血症在危重症患者中很常见，尤其是入住 ICU 的患者，发生率高达 40% - 50%。低白蛋白血症不仅与患者的发病率和死亡率增加有关，还会显著影响高蛋白结合率抗菌药物的处置。低血浆白蛋白水平会改变高蛋白结合药物的结合亲和力，使循环中游离药物浓度暂时升高，这虽然可能提高治疗效果，但也增加了毒性风险，特别是对于治疗窗较窄的药物。不过，如果参与药物消除的器官功能正常，给药后游离部分会被增加的全身液体稀释，然后迅速消除。因此，低白蛋白血症会降低高蛋白结合药物的总浓度，但可能不改变与疗效和毒性相关的游离浓度。基于此，替考拉宁 TDM 的临床实践指南建议根据血清白蛋白水平降低目标谷浓度。此外，低白蛋白血症的危重症患者中，头孢曲松、厄他培南、替考拉宁等药物的分布容积和清除率都会显著增加，可能导致药物暴露不足，无法达到理想的 PD 指标。所以，需要谨慎调整治疗策略，如增加负荷剂量或增加给药频率，以维持足够的治疗水平。
4. 急性肾损伤（AKI）：AKI 的特点是肾功能突然丧失，导致体内废物积聚。在危重症患者中，AKI 非常普遍，ICU 患者中发生率高达 50%。脓毒症、心脏直视手术等大手术以及急性失代偿性心力衰竭等都是 AKI 的常见诱因。根据 KDIGO 指南，AKI 的诊断和分期依据血清肌酐相对于基线的升高以及尿量的减少来确定。AKI 对主要经肾脏排泄的抗菌药物 PK 的影响取决于肾功能障碍的严重程度，因为抗菌药物的清除率与 Ccr 相关。在轻度至中度肾功能障碍（Ccr<50 mL/min）的患者中，可能需要减少这些抗菌药物的剂量，具体取决于药物的耐受性和安全性。对于浓度依赖性抗菌药物，如氨基糖苷类和达托霉素，延长给药间隔而不改变单剂量的量，通常更有利于最大化 C_peak/MIC；而对于时间依赖性抗菌药物，如 β - 内酰胺类，减少单剂量而不改变给药间隔，能最大化 fT>MIC。需要注意的是，一些抗菌药物，如氨基糖苷类和万古霉素，会以浓度依赖性的方式引起急性肾小管毒性。在 AKI 患者中，如果这些抗菌药物的暴露增加并达到毒性范围，可能会进一步损害肾脏，形成恶性循环。评估肾功能时，血清肌酐是常用的金标准，但它受肌肉质量影响较大，在营养不良或极度消瘦的患者中，会高估基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFR），而且 AKI 时血清肌酐水平的升高滞后于 GFR 的下降，可能导致肾功能的低估。相比之下，胱抑素 C 是一种在全身有核细胞中恒定产生的低分子量蛋白质，可用于估算肾功能，在肌肉量极低的患者和老年患者中，它比肌酐更准确，并且多项研究和荟萃分析表明，胱抑素 C 是 AKI 的早期诊断指标。因此，在确定 AKI 患者的抗菌药物给药方案时，最好综合考虑基于肌酐的 eGFR 和其他指标，如基于胱抑素 C 的 eGFR 和尿量。
5. 肾脏替代治疗（RRT）：RRT 是一种通过清除血液中的废物、调节电解质和酸碱平衡以及脱水来支持肾功能的治疗方法，在危重症患者中，尤其是合并 AKI 和脓毒症的患者，经常会接受 RRT，其中 CRRT 是常用的方式，主要包括连续静脉 - 静脉血液滤过（CVVH）、连续静脉 - 静脉血液透析（CVVHD）和连续静脉 - 静脉血液透析滤过（CVVHDF）。这些 CRRT 方式可以通过扩散和 / 或对流机制清除具有特定特征的抗菌药物，如分子量小、血浆蛋白结合率低和分布容积小的药物。研究发现，CVVHDF 和 CVVHF 对阿米卡星、环丙沙星和利奈唑胺的血浆浓度影响没有显著差异，说明不同 CRRT 方式的清除率可能相似。CRRT 的清除率可以通过流出液流速（透析液和滤液流速之和）乘以游离分数来计算，Jamal 等人的研究表明，流出液流速与万古霉素、美罗培南和哌拉西林的体外清除率呈正相关，提示流出液流速可以较好地预测危重症患者的抗生素清除率。当患者还有残余肾功能时，需要同时考虑患者的肾脏清除率和 CRRT 清除率，以避免抗菌药物暴露不足。此外，一些 CRRT 膜，如聚丙烯腈（PAN）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和丙烯腈 - 甲基烯丙基磺酸钠共聚物（AN69ST），能够通过疏水或离子键吸附和清除细胞因子等物质，同时也会结合一些抗菌药物，如万古霉素、庆大霉素、环丙沙星、替加环素和替考拉宁等，这可能导致血浆药物浓度低于治疗水平，影响患者预后。例如，万古霉素会吸附在 PAN 膜上，吸附程度足以在 CRRT 期间考虑调整剂量；庆大霉素和替加环素在 PAN 膜上的吸附也很显著，大量给药剂量会因吸附而损失。虽然吸附在 CRRT 期间抗菌药物的 PK 中起着重要作用，但在考虑抗菌药物的整体 PK 时，还需要综合考虑清除率和分布容积等因素。由于多种因素的影响，预测 CRRT 期间抗菌药物的浓度具有挑战性，所以在条件允许时，建议进行 TDM，尤其是对于抗生素，因为亚治疗暴露可能导致治疗失败和抗菌药物耐药。
6. 体外膜肺氧合（ECMO）：ECMO 是一种用于为严重心肺衰竭的危重症患者提供临时心肺支持的重要生命支持技术，它通过体外的人工肺循环血液，实现氧气的添加和二氧化碳的清除。ECMO 机器的回路包含多种组件，如泵、插管、管道和膜等。由于静脉 - 静脉和静脉 - 动脉 ECMO 配置都需要较大表面积的回路，这会显著影响危重症患者体内抗菌药物的 PK，增加药物的分布容积，降低清除率。回路组件和涂层还可能吸附抗菌药物，降低血浆浓度，尤其是亲脂性和高蛋白结合的药物更容易被回路截留。不过，随着 ECMO 回路逐渐饱和，截留作用可能会随时间减弱，并且在药物停用后，药物可能会从 ECMO 回路中释放出来。Jendoubi 等人的系统评价发现，一些亲脂性和蛋白结合的抗真菌药物，如伏立康唑、泊沙康唑和米卡芬净，在 ECMO 回路中存在显著截留；而 Destache 等人则发现 ECMO 治疗期间头孢吡肟的浓度高于治疗前水平。这些研究表明，ECMO 治疗可能导致抗菌药物的血清浓度低于治疗水平或升高。Kim 等人对接受 ECMO 治疗的危重症患者的抗菌药物 PK/PD 进行了全面综述，强调了确定这些患者最佳给药策略的挑战，其中一个重要原因是大多数患者在接受 ECMO 的同时还接受 CRRT，使得单独评估 ECMO 的影响变得困难。因此，在 ECMO 治疗中，通过 TDM 调整剂量以实现个性化抗菌治疗非常重要。

危重症患者的治疗药物监测

1. 利奈唑胺和 β - 内酰胺类药物积极进行治疗药物监测的意义：对于危重症患者，由于其药代动力学存在多种变异性，确定抗菌药物的给药方案具有挑战性。TDM 能够根据测量的药物浓度为每个患者提供个性化给药方案，是解决这一问题的有效方法。四个相关国际学会的立场文件建议，对危重症患者的万古霉素、替考拉宁、氨基糖苷类、利奈唑胺、β - 内酰胺类和伏立康唑进行常规 TDM。利奈唑胺 TDM 的目标治疗窗为 2 - 7 mg/L，前瞻性、开放标签、干预性研究表明，积极进行利奈唑胺 TDM 可能有助于预防或改善剂量依赖性血小板减少症。目前在日本，利奈唑胺和 β - 内酰胺类药物的 TDM 尚未纳入医疗保险范围。对于 β - 内酰胺类药物，危重症患者的目标 PK/PD 指标是 fT>MIC 超过 100%（即给药间隔内谷浓度高于 MIC），同时，一些 β - 内酰胺类药物的谷浓度与神经毒性相关，如头孢吡肟的最低阈值为 20 mg/L，美罗培南为 45 mg/L，哌拉西林为 361 mg/L。一项荟萃分析和系统评价评估了 TDM 指导下的 β - 内酰胺类药物给药的益处，结果显示，TDM 指导给药显著提高了临床和微生物学疗效，降低了治疗失败率，但对死亡率没有显著影响。基于这些证据，除了已建议的药物外，在日本也应积极对危重症患者的利奈唑胺和 β - 内酰胺类药物进行 TDM。
2. 模型引导精准给药（MIPD）：MIPD 是一种新兴的框架，它整合多种数据源，有助于 TDM 并最大化抗菌治疗的成功率。传统 TDM 在稳态时测量药物浓度，根据测量结果和临床经验调整剂量，这种方法虽然便于实施和解释测量结果，但也存在一些缺点，如血样采集时间（如谷浓度和峰浓度）很关键，通常需要等待达到稳态，而且即使谷浓度不变，药物暴露程度也可能因给药次数和患者肾功能等背景因素而不同，单一浓度（如谷浓度）可能不是最佳的替代指标。相比之下，MIPD 在首次给药前，基于多个协变量提供个性化给药方案，以实现目标 PK/PD 指标，并且可以在稳态前进行血样采集。通过贝叶斯估计，根据患者特定的 PK 参数优化个体给药方案，最大化达到目标 PK/PD 指标的概率。然而，在选择 MIPD 使用的模型时，需要谨慎考虑多种因素，如年龄组、适应症、医疗状况（普通病房、危重症）、身体成分（正常、肥胖、恶病质）、遗传状态、考虑的剂量和协变量范围以及采用的分析方法等。此外，现有的模型往往不是专门为 MIPD 开发的，其预测性能的外部验证可能也不充分。目前 MIPD 主要用于指导万古霉素的给药，未来有望扩展到其他抗菌药物，尤其是用于危重症患者。

结论

这篇综述全面阐述了影响危重症患者抗菌药物药代动力学的多种因素，以及 TDM 在优化抗菌治疗中的有效性。确定抗菌药物的给药方案需要确保达到目标 PK/PD 指标，但危重症患者抗菌药物 PK 的预测受到炎症、ARC、低白蛋白血症、AKI、CRRT 和 ECMO 等多种因素的复杂相互作用的影响。TDM 是解决这一问题的有效方法，但在日本，可进行 TDM 的抗菌药物数量有限。近年来，对 β - 内酰胺类和利奈唑胺等药物的 TDM 需求日益受到关注。MIPD 的引入有望推动危重症患者的个性化医疗，提高患者的生存率。