从黑暗化学物质数据库挖掘新型 PDE4D 抑制剂治疗银屑病的研究突破

研究人员为解决银屑病现有治疗弊端，从 DCM 数据库筛选 PDE4D 抑制剂，发现 085881 有治疗潜力。

　　目前银屑病的治疗存在耐药性、疗效降低、精神发作风险以及药物相互作用等潜在弊端。因此，本研究旨在综合全球研究成果并探索尚未充分研究的化学空间区域，从而发现治疗银屑病的新药。研究目标是从黑暗化学物质（DCM）数据库中识别出新型磷酸二酯酶 - 4D（PDE4D）抑制剂用于治疗银屑病。为实现这一目标，研究人员将分子对接、药效团筛选与分子动力学（MD）相结合，以识别潜在的活性分子。此外，利用机器学习和人工智能进行药代动力学优化，这是药物发现和开发过程的关键环节。研究人员对 139,353 个 DCM 分子与 PDE4D 酶的关键残基（如 GLN369、ILE336、PHE340 和 PHE372）的结合模式及相互作用进行了评估。通过一系列虚拟筛选程序，得到了 15 个潜在活性分子，并对这 15 个分子进行 MD 模拟以进一步确定活性分子。在 MD 研究中，发现 027230、060628、060576 和 085881 这 4 个分子具有稳定的均方根偏差（RMSD）和配体 - 蛋白质相互作用。其中，配体 085881 表现出良好的前景，它能抑制脂多糖（LPS）诱导的 THP-1 细胞分泌白细胞介素 - 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α），其半数抑制浓度（IC₅₀）分别为 18.41 μM 和 34.43 μM。体内红斑分级显示，085881 具有轻度至中度的抗银屑病作用。这项研究展示了计算技术在发现新型 PDE4D 抑制剂方面的有效应用，并为其治疗银屑病等炎症性疾病的治疗潜力提供了新的见解。