综述：LEF1-AS1 在消化系统肿瘤发生发展或治疗中的作用

这篇综述聚焦 LEF1-AS1，深入探讨其在消化系统肿瘤中的作用，极具科研价值。

　　# LEF1-AS1 在消化系统肿瘤研究中的关键进展

1. 引言

在众多恶性肿瘤中，基因表达改变是一个显著特征。人类基因组计划研究发现，70 - 90% 的 RNA 会转录为非编码 RNA（ncRNA），而其中长度超过 200 个核苷酸的长链非编码 RNA（lncRNA）虽不会编码蛋白质，但凭借其独特的二级或三维结构，具有类似蛋白质的功能，在信号转导、染色质重塑和转录控制等生物过程中发挥重要作用。

淋巴增强因子 1（LEF1）由 4q25 染色体上的基因编码，其编码的蛋白质通过结合并激活 T 细胞受体，在细胞增殖、分化等生理和病理过程中意义重大。LEF1 反义 RNA 1（LEF1-AS1）是编码 LEF1 基序的 lncRNA。值得注意的是，LEF1-AS1 在多数癌症中发挥致癌作用，不过在髓系恶性肿瘤中却扮演抑癌角色。

消化系统肿瘤，像结直肠癌、肝癌、胃癌和食管鳞状细胞癌等，在全球范围内，其发病率和死亡率仅次于肺癌和乳腺癌，且呈上升趋势。在中国，超过四分之一的癌症病例和死亡与消化系统肿瘤相关。对 LEF1-AS1 的深入研究，有望为消化系统肿瘤的早期检测、治疗及预后评估开辟新路径。

2. LEF1-AS1 在不同消化系统肿瘤中的研究进展

2.1 结直肠癌

结直肠癌在全球癌症相关死亡率中位居第二，在中国，其发病率和死亡率也逐年攀升。研究表明，LEF1-AS1 高表达的结直肠癌患者总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）较短，它在结直肠癌中是一种致癌 lncRNA。

通过实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测发现，结直肠癌组织和血浆中的 LEF1-AS1 表达水平显著高于癌旁正常组织，且其表达与 Ki-67 表达、淋巴结转移以及癌胚抗原（CEA）水平相关。进一步研究揭示，转录因子 CREB1 可上调 LEF1-AS1 表达，抑制 CREB1 表达会降低 LEF1-AS1 水平。敲低 LEF1-AS1 能增加与细胞凋亡相关的半胱天冬酶 3/9（caspase 3/9）蛋白水平，抑制结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭。

在机制方面，LEF1-AS1 可能靶向微小 RNA - 489（miR-489），进而调控肿瘤促进因子 DIAPH1，影响结直肠癌的发生发展。此外，LEF1-AS1 还可通过招募 MLL1 到 LEF1 启动子区域，诱导 H3K4me³甲基化修饰，调节 LEF1 表达。同时，α1 - 6 岩藻糖基转移酶 FUT8 在结直肠癌组织中过表达，且与 LEF1 呈正相关，LEF1-AS1/LEF1 激活 Wnt/β - catenin 信号通路，可增强 FUT8 对结直肠癌细胞系核心岩藻糖基化的作用。体内实验显示，敲低 LEF1-AS1 能抑制肿瘤生长和肝肺转移，而 FUT8 过表达可部分逆转这种抑制作用。还有研究发现，免疫相关 lncRNA 可作为结直肠癌的预后变量，如 AC103740.1 - LEF1-AS1 基因对可用于构建预后风险评分模型，预测患者生存情况和肿瘤侵袭程度。

2.2 肝癌

肝癌中最常见的类型是肝细胞癌（HCC），其在全球癌症相关死亡率中排第三，发病率位居第六。lncRNAs 可作为竞争性内源性 RNA（ceRNAs），通过海绵吸附特定 miRNAs 来调控基因表达，参与多种恶性肿瘤的发生发展。

研究发现，HCC 患者病变组织中 LEF1-AS1 表达显著高于癌旁正常组织，且与肿瘤大小、淋巴结转移阶段相关。在 HCC 细胞系中，LEF1-AS1 表达上调，而 miR-136 - 5p 表达下调。过表达 LEF1-AS1 可促进 HCC 细胞系 HuH - 7 细胞的增殖、迁移和侵袭，以及人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管生成，同时还会加速体内肿瘤生长。机制上，LEF1-AS1 通过结合 AGO2 与 miR-136 - 5p 结合，刺激赖氨酸缺陷型蛋白激酶 1（WNK1）产生，通过 miR-136 - 5p/WNK1 轴促进 HCC 发展，而沉默 LEF1-AS1 则可抑制 HCC 进展。

此外，LEF1-AS1、增强子 zest 同源物 2（EZH2）和细胞分裂周期相关 7（CDCA7）的过表达可促进 HCC 细胞增殖和侵袭。LEF1-AS1 通过吸引 CCAAT / 增强子结合蛋白 β（CEBPB）到 CDCA7 启动子区域，增加 CDCA7 表达，进而上调 EZH2。体内实验表明，沉默 LEF1-AS1 可通过 CEBPB - CDCA7 信号通路下调 EZH2，抑制 HCC 细胞生长。

在对 56 例 HCC 组织和细胞系的研究中发现，LEF1-AS1 和 Musashi1（MSI1）表达上调，miR-10a - 5p 表达受抑制。在顺铂（DDP）耐药的 Huh7 细胞系中，上调 miR-10a - 5p 或敲低 LEF1-AS1 和 MSI1 可促进细胞化疗增敏和凋亡。这是因为 LEF1-AS1 可与 miR-10a - 5p 结合，促进 MSI1 表达，而 miR-10a - 5p 可通过靶向抑制 MSI1 促进 Huh7 细胞对 CDPP 的化疗敏感性，抑制 MSI1 可激活蛋白激酶 B（AKT）信号通路，促进细胞增殖并抑制凋亡。由此可见，LEF1-AS1 可通过调控 miR-10a - 5p/MSI1/AKT 信号通路，影响 HCC 细胞的化疗耐药性。

2.3 胃癌

胃癌在全球范围内发病率位居第五，死亡率排第四。由于 lncRNAs 可从体液（如血液、胃液）中无创提取，且具有高特异性和敏感性，有望成为胃癌诊断、预后评估及早期筛查的生物标志物。

有研究基于 6 种铁死亡相关 lncRNAs 构建了胃癌患者肿瘤预后分类和风险模型，其中包括针对 LEF1-AS1 的预测模型。DEK 被认为在胃癌恶性发展中起作用，是潜在的原癌基因。在胃癌患者组织和细胞中，DEK 表达显著高于正常组织和细胞。敲低 DEK 可抑制裸鼠皮下肿瘤生长，降低自噬水平，促进细胞凋亡，其作用机制与 AMPK/mTOR 信号通路有关。

在胃癌细胞中，miR-5100 可促进细胞凋亡、抑制自噬，而 LEF1-AS1 作用相反。研究发现，miR-5100 可靶向 DEK 的 3’UTR 区域降低其表达，而 LEF1-AS1 可通过海绵吸附 miR-5100，逆转 miR-5100 对 DEK 的抑制作用。体外实验表明，抑制 miR-5100 可逆转敲低 LEF1-AS1 对自噬通量和自噬的抑制作用，减缓对细胞凋亡的促进作用。体内实验显示，上调 LEF1-AS1 可逆转裸鼠 SGC7901 - miR-5100 细胞的迁移和肿瘤生长抑制。这揭示了 LEF1-AS1/miR-5100/DEK 调控通路在胃癌发生发展中的重要作用，为胃癌治疗提供了新的理论依据。

2.4 食管鳞状细胞癌

食管癌每年约有 45.6 万新发病例，在全球癌症发病率中排第七，死亡率位居第六。食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要组织学亚型之一，在中国更为常见，且多数患者确诊时已处于中晚期，5 年生存率极低，急需新的生物标志物和治疗靶点。

通过 qRT-PCR 检测发现，73.5% 的 ESCC 标本中 LEF1-AS1 表达高于正常组织，其表达与淋巴结转移和临床分期相关。高表达 LEF1-AS1 的 ESCC 患者无病生存期（DFS）和 5 年总生存期（OS）明显缩短，LEF1-AS1 可作为 ESCC 预后不良的预测因子。

癌症睾丸 lncRNA（CT-lncRNA）在肿瘤发生发展中起重要作用，LEF1-AS1 作为 CT-lncRNA，有望成为 ESCC 免疫治疗的新靶点。研究发现，ESCC 标本中 LEF1-AS1 基因异常上调，与患者预后不良相关。功能研究表明，LEF1-AS1 启动子区域的 H3K27 乙酰化可激活 LEF1-AS1，激活后的 LEF1-AS1 主要位于细胞质，可调控 ESCC 细胞的凋亡和增殖潜能。机制上，LEF1-AS1 与 TF - 1 凋亡相关基因 - 19（PDCD5）相互作用，将其困在细胞质中，阻止其核转位，导致 p53 降解，干扰下游基因转录，从而促进 ESCC 的发生发展。

3. 研究总结与展望

综合上述研究，LEF1-AS1 在多种消化系统肿瘤中显著表达，且大多具有致癌性。它可作为潜在的生物标志物，用于消化系统肿瘤的早期检测和预后评估。高表达 LEF1-AS1 与结直肠癌、肝癌和食管鳞状细胞癌患者的低生存率相关。众多体内细胞和动物实验表明，LEF1-AS1 参与多种信号通路和细胞过程，如细胞增殖、迁移、侵袭、转移、凋亡和血管生成。在肝癌细胞中，LEF1-AS1 作为 miR10a - 5p 的调节因子，通过激活 AKT 信号通路，增加 MSI1 表达，促进化疗耐药性。

未来，LEF1-AS1 有望发展成为一种无创的早期筛查工具。借助 qRT-PCR 等技术，检测其异常表达可作为肿瘤早期识别的标记，尤其是在液体活检中实现早期诊断。同时，LEF1-AS1 作为癌症相关信号通路的关键调节因子，有望成为未来靶向治疗的潜在靶点。其表达水平与肿瘤分期、侵袭性和患者生存密切相关，可用于评估肿瘤进展和预测患者预后。

然而，目前对 LEF1-AS1 的研究仍存在一些局限性。一方面，LEF1-AS1 的检测方法尚未完全标准化，不同检测技术和实验条件可能导致结果可比性差。另一方面，缺乏大规模前瞻性研究和多中心验证，以确保其稳定性和实用性。当前，针对胃癌等肿瘤的相关研究相对较少，结直肠癌的研究也不够全面，对胰腺癌和胆囊癌等消化系统肿瘤的研究近乎停滞。多数研究仍处于体外实验阶段，临床试验相对匮乏，相关基础研究和机制探索也有待深入。

综上所述，lncRNA LEF1-AS1 在消化系统肿瘤中的作用值得深入研究。要实现其临床价值，还需通过多中心、大样本研究进一步验证其有效性，并探索其与其他标记物的联合应用，以提高肿瘤检测的准确性和全面性。