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研究人员针对非液体基质（NLMs）生物分析缺乏规范的问题，提出最佳实践与建议，助力药物研发。
非液体基质生物分析：解锁药物研发新密码
在药物研发的神秘世界里，科学家们一直努力探寻药物在体内的奇妙旅程，包括药物如何被吸收、分布到身体各处，怎样与目标靶点结合发挥作用，以及在靶点部位的浓度变化等关键信息。非液体基质（Non-Liquid Matrices，NLMs），如组织、粪便、细胞、毛发、指甲、皮肤、骨骼等，就像是隐藏着无数秘密的宝藏，蕴含着解开这些谜题的关键线索。
然而，长期以来，NLMs 的生物分析面临着重重挑战。与血清、血浆等均质液体基质不同，从固体且可能异质的 NLMs 中提取目标分析物（如生物标志物或药物）绝非易事。过去二十年，液体基质生物分析的科学和监管框架已较为完善，但这些现成的方法却无法直接套用于 NLMs 的分析。而且，目前缺乏关于 NLMs 生物分析的全面文献、明确的最佳实践指南以及相关监管规定，这就如同在黑暗中摸索前行，严重阻碍了药物研发的进程。
为了打破这一困境，来自全球制药行业的众多顶尖科学家，在 AAPS 生物分析社区的组织下，携手开展了一项极具意义的研究。他们凭借丰富的实践经验和深厚的专业知识，共同撰写了这篇具有里程碑意义的论文，发表在《The AAPS Journal》上，旨在为 NLMs 生物分析建立一套全面的最佳实践框架，推动药物研发取得新突破。
研究方法：多管齐下，精准分析
研究人员为了实现这一目标，采用了多种关键技术方法。在样本处理方面，根据不同的样本类型和分析物特性，优化样本收集、处理和存储流程。比如对于组织样本，采用合适的切片、匀浆和提取方法；对于细胞样本，则优化细胞分离、裂解和富集技术。在分析方法上，针对小分子和大分子分析物，分别运用液相色谱 - 质谱联用（LC-MS/MS）和配体结合分析（LBA）等技术，并结合免疫沉淀、酶消化等手段，确保能够准确、灵敏地检测分析物浓度。此外，还通过建立标准化的操作流程和质量控制体系，保证实验结果的可靠性和可重复性。
研究结果：全方位解析，成果丰硕
- 预分析考量
- 样本采集与处理：样本采集是第一步，对于 NLMs 来说，这可能涉及侵入性操作，如动物的终端实验、活检或手术获取样本。采集过程中要特别注意避免血液污染和分析物降解，例如，组织或肿瘤活检样本需去除残留血液，细胞样本则要进行特定的分离和富集处理。样本采集后，根据不同样本类型和分析物特性，选择合适的处理方法，如机械或超声处理、化学裂解等，以释放目标分析物。
- 样本存储与稳定性：NLMs 的存储和稳定性评估至关重要。由于在完整组织或细胞中添加分析物进行定量评估较为困难，因此需要确定样本在分析前的最佳处理方式。对于组织样本，通常在采集后尽快速冻或匀浆后冷冻保存；对于细胞样本，可存储为细胞悬液、细胞沉淀或细胞裂解物，同时要对分析物的短期、冻融和长期稳定性进行评估。
- 结果归一化：为了准确比较不同 NLMs 样本的分析结果，需要对定量的分析物浓度进行归一化处理。根据样本类型的不同，可采用称重、总蛋白质量、细胞数量等多种方法进行归一化，确保结果的可比性。
- 分析考量
- 拟合目的（FFP）与使用背景（COU）方法：在 NLMs 生物分析中，根据研究目的和用途选择合适的方法至关重要。对于支持监管提交的主要基质分析，通常需要进行全面验证；而对于内部评估、探索性研究或生成补充数据等情况，可采用 FFP 方法，并对方法的准确性、精密度、选择性等关键参数进行评估。
- 药物 / 代谢物与生物标志物的生物分析差异：药物 / 代谢物的药代动力学（PK）评估和生物标志物的生物分析在方法上存在差异。对于没有内源性对应物的治疗药物，校准标准品和质量控制品可在与研究样本相同的 NLMs 空白基质中制备；而对于有内源性对应物的生物标志物或治疗药物，则需要采用替代基质或替代分析物的方法制备标准品，并根据内源性分析物的水平合理设置质量控制品。
研究结论与意义：开启药物研发新篇章
这项研究为 NLMs 生物分析提供了一套全面且实用的最佳实践指南，填补了该领域长期以来的空白。它不仅为药物研发过程中如何准确、高效地进行 NLMs 生物分析提供了明确的方向，还为后续的临床研究和药物开发奠定了坚实的基础。通过规范的 NLMs 生物分析，能够更深入地了解药物在体内的作用机制，评估药物的疗效和安全性，加速药物研发进程，让更多安全有效的药物能够更快地惠及患者。
然而，目前该领域仍存在一些待解决的问题，如缺乏卫生当局关于 NLMs 拟合目的分析的明确指导。未来的研究需要进一步完善相关法规和标准，不断优化分析方法和技术，以推动 NLMs 生物分析在药物研发中的广泛应用和持续发展。相信在科学家们的不断努力下，NLMs 生物分析将在药物研发领域发挥更大的作用，为人类健康事业做出重要贡献。
