综述：微嵌合体与胎盘功能障碍相关的妊娠并发症

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微嵌合体与胎盘功能障碍相关妊娠并发症研究进展

微嵌合体（Microchimerism）指个体体内存在相对少量的异源细胞，在妊娠期间，母体和胎儿之间会发生细胞的双向转移，形成胎儿微嵌合体和母体微嵌合体，这种现象在哺乳动物中广泛存在，暗示着其可能具有进化优势，但对母婴健康的短期和长期影响尚不明确。本文围绕微嵌合体与胎盘功能障碍相关的妊娠并发症展开综述，探讨了微嵌合体在这些并发症中的作用机制及研究进展。

微嵌合体概述

在妊娠过程中，胎盘屏障允许细胞双向转移，使得胎儿微嵌合体存在于母体系统，母体微嵌合体存在于胎儿系统，此外，怀孕女性还可能存在来自自己母亲的微嵌合体，即 “先证者母亲” 微嵌合体。研究中，通过检测宿主基因型中不存在的等位基因来发现微嵌合细胞，如检测胎儿微嵌合体时针对母体不具备的胎儿父系等位基因，检测母体微嵌合体时针对后代未继承的母体遗传序列。

微嵌合体在哺乳动物中普遍存在，这表明它可能对妊娠和生殖健康具有重要意义。已有研究发现，微嵌合体可能参与胎盘滋养层功能和免疫耐受过程，在组织修复方面也发挥作用，动物实验显示胎儿细胞可迁移到损伤部位促进血管生成、炎症反应和组织修复，人体研究也证实了胎儿来源的角质形成细胞存在于剖宫产瘢痕组织中；同时，母体微嵌合体有助于后代组织再生，如在 1 型糖尿病研究中发现具有功能性胰岛 β 细胞表型的母体微嵌合体。然而，微嵌合体在某些情况下也可能产生不利影响，与子痫前期、自身免疫性疾病和心血管疾病等存在关联。

胎盘功能障碍相关的妊娠并发症

子痫前期是一种高血压多系统妊娠疾病，是全球范围内母婴死亡和发病的主要原因之一，还会显著增加母亲患心血管疾病的风险。其病理生理过程可分为两个阶段，第一阶段是胎盘功能障碍，多种途径可导致胎盘功能异常，如胎儿绒毛外滋养细胞侵袭母体蜕膜基底，螺旋动脉重塑不良，引起胎盘氧化应激、内质网应激和未折叠蛋白反应，导致胎盘分泌的血管生成因子失衡，上调可溶性 fms 样酪氨酸激酶 - 1（sFlt - 1），抑制胎盘生长因子（PlGF）；第二阶段是母体血管炎症和内皮功能障碍，引发临床症状，包括高血压、蛋白尿等。

除子痫前期外，其他与胎盘功能障碍相关的妊娠并发症还包括妊娠期高血压、胎儿生长受限、早产、复发性流产、胎盘早剥和妊娠期糖尿病等。这些并发症都与胎盘功能异常、血管生成因子失衡以及母婴免疫相互作用紊乱有关。

微嵌合体在妊娠中的动态变化

微嵌合体在妊娠中的动态变化较为复杂，其细胞转移机制尚未完全明确。研究表明，淋巴细胞等细胞可能通过主动迁移穿越胎盘，同时，胎盘屏障的损伤和变薄也可能导致细胞被动泄漏。

在临床健康妊娠中，随着孕周增加，胎儿微嵌合体和 “先证者母亲” 微嵌合体在母体中的水平呈现不同变化趋势。母体血液中胎儿来源的红细胞和滋养层细胞在妊娠早期较高，而外周血单核细胞（PBMC）中的胎儿微嵌合体与孕周呈正相关；“先证者母亲” 微嵌合体同样与孕周正相关。对于母体微嵌合体，由于伦理限制，难以在孕期直接采样研究其与孕周的关系，但研究发现母亲与新生儿的 HLA 相容性是脐带血中母体微嵌合体的预测指标。

在子痫前期患者中，母体血液中的胎儿微嵌合体水平显著增加，包括胎儿来源的红细胞、外周血单核细胞等。这可能是由于胎盘损伤导致细胞转移增加，也可能是胎儿细胞在母体免疫细胞中的增殖和分化增强。而子痫前期胎儿脐带血中的母体微嵌合体水平与健康足月妊娠相似，但由于病例和对照的孕周不匹配，该结果存在一定局限性。

在胎儿生长异常的情况下，如胎儿生长受限或巨大儿，母体循环中的胎儿微嵌合体也会增加，但这种关联可能与胎盘功能障碍有关，调整胎盘相关混杂因素后，该关联减弱。在复发性流产患者中，“先证者母亲” 微嵌合体在 PBMC 中的水平降低，而在粒细胞层中更易检测到，这表明其可能与胎盘着床和妊娠结局有关。早产患者中，脐带血 PBMC 层的母体微嵌合体显著增加，而胎儿微嵌合体不变，且与胎儿炎症和免疫反应相关，可能参与早产的发病机制。妊娠期糖尿病患者的母体血液中胎儿微嵌合体水平升高，且与血糖控制不良有关，在孕前糖尿病患者中，还与抗血管生成变化相关。

间充质干细胞与微嵌合体的关系

胎儿来源的间充质干细胞（MSC）在妊娠期间存在于母体循环和免疫组织中。MSC 具有多向分化潜能和再生能力，通过旁分泌信号发挥作用。在胎盘功能障碍方面，MSC 可能参与调节胎盘发育和功能，如促进滋养细胞侵袭，但在子痫前期和胎儿生长受限等情况下，MSC 功能异常，其增殖潜能降低，对滋养细胞的正向作用减弱。在子痫前期中，脐带血来源的 MSC 呈现衰老表型，产生过多的一氧化氮（NO）和内源性超氧化物，影响胎盘和母体健康。不过，在适当情况下，胎儿来源的功能性 MSC 可能对母体组织产生积极影响，减轻妊娠的心血管负担，如在小鼠模型中，注射人脐带源 MSC 可改善高血压和蛋白尿症状，减轻血管和胎盘炎症。

微嵌合体与免疫耐受

母体对胎儿的免疫耐受是正常妊娠的关键，免疫耐受的形成与多种因素有关，包括性接触时间、HLA 匹配程度等。较短的性接触时间与子痫前期风险增加相关，而 HLA 匹配程度高与成功妊娠相关。调节性 T 细胞（Tregs）在维持免疫耐受中发挥重要作用，其数量和功能的变化与子痫前期、流产等妊娠并发症密切相关。在子痫前期患者中，母体 Tregs 数量减少，克隆扩增能力下降，功能受损，可能导致对胎儿微嵌合体的免疫反应异常。

胎儿免疫系统在妊娠期间也会接触母体抗原，胎儿 Tregs 可介导对母体抗原的耐受。母体微嵌合体在胎儿免疫耐受中起重要作用，其细胞可迁移至胎儿淋巴结，刺激胎儿 Tregs 的产生和维持。此外，“先证者母亲” 微嵌合体可能通过促进特定 Tregs 的维持，对妊娠产生保护作用。但在妊娠过程中，“先证者母亲” 微嵌合体数量会减少，被胎儿微嵌合体取代，不过先前妊娠产生的免疫耐受可能通过特定 T 细胞亚群（exTregs）得以维持，对后续妊娠起到保护作用。

研究展望

目前关于微嵌合体在健康妊娠和妊娠并发症中的研究仍存在许多未知。未来研究可从以下方面展开：进一步探索胎儿细胞在正常妊娠和子痫前期中的转移途径，比较不同临床情况下胎儿微嵌合细胞的特性；研究母体心血管健康和炎症的生物标志物与胎儿微嵌合体数量的相关性，以及胎儿 - 母体组织相容性对这种关联的影响；深入研究跨胎盘细胞转移的机制和微嵌合体的内在特性，有望为改善女性生殖健康和心血管健康提供新的思路和方法。同时，研究微嵌合体在免疫耐受中的作用机制，特别是在人类中的验证，将有助于更好地理解妊娠并发症的发生发展过程，为临床干预提供理论依据。

微嵌合体与胎盘功能障碍相关的妊娠并发症之间的关系复杂且密切，对其深入研究将为保障母婴健康提供重要的理论支持和潜在的治疗靶点。随着研究的不断深入，有望揭示更多关于微嵌合体的奥秘，为生殖医学和母婴健康领域带来新的突破。