揭示心肌梗死炎症调控新机制：T 细胞衍生腺苷与成纤维细胞 IL-6 的 “对话”

为探究心肌梗死（MI）中 IL-6 来源及调控机制，研究发现 T 细胞衍生腺苷经 A2B受体调节成纤维细胞 IL-6，为治疗提供新靶点。

　　心肌梗死（Myocardial Infarction，MI），这个隐匿在健康背后的 “杀手”，正悄无声息地威胁着全球无数人的生命。在心血管疾病的庞大版图中，MI 占据着极高的致死率，犹如一座难以攻克的险峻山峰，横亘在医学研究者面前。白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）作为细胞因子中的关键角色，在缺血性心脏病及其并发症的发展进程中，扮演着复杂且重要的角色。它就像一把双刃剑，适度的 IL-6 有助于身体的免疫防御，但过高的水平却会促进动脉粥样硬化斑块的不稳定，进而增加心血管疾病的死亡风险。

一直以来，医学界都在探寻抑制 IL-6 以挽救心肌、减轻炎症反应的治疗策略。然而，IL-6 的细胞来源以及调控机制却如同迷雾，始终未能被完全揭开。以往，人们普遍认为在缺血 - 再灌注损伤过程中，心肌细胞是 IL-6 的主要产生者。但随着研究的深入，越来越多的疑问浮现出来：真的是心肌细胞主导 IL-6 的产生吗？如果不是，那又是哪种细胞在背后 “操控”？缺血环境又是如何影响 IL-6 的产生的呢？这些问题就像一个个未解的谜团，吸引着科研人员不断探索。

为了拨开这些迷雾，来自瑞典卡罗林斯卡大学医院（Karolinska University Hospital）和卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究人员 Tong Jiao 和 Zhichao Zhou 开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Purinergic Signalling》杂志上，为我们带来了全新的认知。

研究人员采用了细胞模型和小鼠模型，运用了多种关键技术。其中，单细胞测序技术（Single Cell Sequencing）发挥了重要作用，它能够对单个细胞进行深入分析，精确地分辨出不同细胞类型的特征；原位杂交技术（In Situ Hybridization）则帮助研究人员直观地观察到细胞在组织中的具体位置和功能。通过这些技术，研究人员进行了系统且全面的研究。

成纤维细胞作为 MI 中 IL-6 的主要产生者：研究人员在 mRNA 和蛋白质水平上对心肌细胞和非心肌细胞进行了 IL-6 的测量比较。结果令人惊讶，心脏成纤维细胞（Cardiac Fibroblasts）才是 MI 后小鼠心脏中 IL-6 的主要来源。这一发现得到了单细胞测序数据再分析的有力支持，同时原位杂交实验也进一步证实，梗死心脏中的主要 IL-6 产生者正是心脏成纤维细胞。长久以来，心脏成纤维细胞在心脏损伤和修复过程中的作用已被熟知，然而此次研究揭示出它作为关键细胞因子产生者的新身份，这意味着它在梗死心脏的炎症微环境塑造中起着至关重要的作用，大大拓宽了人们对心脏成纤维细胞功能的认知边界，也暗示着它有望成为治疗 MI 的关键靶点。

嘌呤能信号通路对 IL-6 形成的调控作用：研究人员还发现，在 MI 后小鼠心脏的心脏成纤维细胞中，IL-6 形成时腺苷 A_2B受体（Adenosine A_2B Receptors）会出现上调，这表明腺苷介导的嘌呤能信号通路（Purinergic Signalling Pathway）与 IL-6 的形成之间存在着紧密的调控联系。此前有研究表明，激活 A_2B受体能够刺激成纤维细胞产生 IL-6，且呈现出浓度和时间依赖性。此次研究进一步证实，外源性应用腺苷可通过 Gq 蛋白依赖的方式诱导成纤维细胞产生 IL-6。不过，实验中使用的腺苷单一浓度（20μM）可能高于 MI 过程中的内源性腺苷水平。为了探寻心脏成纤维细胞自身是否为腺苷的来源，研究人员对其细胞外 ATP 降解动力学进行了分析。结果发现，虽然 ATP 水平下降，但并未检测到明显的腺苷生成，反而观察到了 AMP 的积累，这说明心脏成纤维细胞缺乏足够的 CD73（一种能够降解 AMP 的酶）活性，暗示了其他来源的旁分泌腺苷信号参与其中。经过深入研究，研究人员确定 T 细胞是腺苷的来源，因为 T 细胞高表达 CD73。此外，他们还发现，在 T 细胞特异性 CD73 基因敲除小鼠中，MI 后心脏成纤维细胞中 IL-6 的形成有所减少，这揭示了一种免疫细胞通过腺苷介导的嘌呤能信号通路调节成纤维细胞介导的细胞因子产生的反馈机制。

总的来说，这项研究成功揭示了 MI 后主要产生 IL-6 的心脏细胞类型，以及参与调节 IL-6 形成的嘌呤能信号通路，为我们理解 MI 相关炎症提供了全新的视角。不过，研究也存在一些尚未明确的地方，例如腺苷降解前的 ATP 主要来源于哪些细胞，以及 P38 MAPK 通路是否直接参与 T 细胞引发的 A_2B-Gq 激活等问题，都有待后续研究进一步探索。但无论如何，该研究为精准调控梗死后炎症、开发新的治疗靶点开辟了新的道路，为心血管疾病的治疗带来了新的希望，让我们在攻克心肌梗死这一难题的道路上又迈出了坚实的一步。