FAP 抑制剂研究新突破：优化驻留时间，开启肿瘤诊疗新篇

为解决 FAPα靶向放射性配体驻留时间测量与优化问题，研究对比多种策略，发现优化潜力，意义重大。

　　

研究背景：肿瘤诊疗困境与 FAP 抑制剂的希望

在肿瘤诊疗的世界里，精准探测肿瘤的位置、大小以及判断其是否转移，对制定治疗方案至关重要。正电子发射断层显像（PET）技术就像医生手中的 “透视眼”，其中 PET/FDG 成像能通过检测肿瘤的代谢活性来辅助诊断。但对于一些低葡萄糖代谢的肿瘤，它就有些 “力不从心”。

这时，成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPIs）出现了。FAPIs 能利用肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）上高表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP），对肿瘤进行特异性成像，尤其是在那些间质活性强的肿瘤中表现出色。以⁶⁸Ga -FAPI 为代表的 FAPI -PET 示踪剂，在多种恶性肿瘤诊断上比传统 FDG -PET 更胜一筹，能清晰地显示出那些难以发现的原发性和转移性病灶。

然而，FAPIs 也并非完美无缺。它在肿瘤中的摄取量不稳定，在某些情况下会快速从肿瘤中清除，而且还可能在非恶性病变（如炎症或纤维化）中产生非靶向活性，这使得诊断的准确性大打折扣。其中，药物 - 靶点驻留时间（RT）对 FAPIs 的疗效至关重要，它就像一把钥匙在锁芯里停留的时间，时间越长，可能发挥的作用就越大。但目前，如何准确测量和优化 RT，成了亟待解决的难题。

研究概况：多国研究人员携手，探寻优化之道

为了攻克这一难题，来自意大利 IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori（IRST）“Dino Amadori” 等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上。

研究人员主要围绕如何增强 FAP_α靶向放射性配体的肿瘤驻留时间展开。他们采用了体外和体内相结合的研究方法，并借助先进的剂量测定模型辅助分析。在体外，通过竞争抑制试验评估放射性配体的结合特性，在不同时间点对 FAP 阳性细胞系进行检测，观察其内化、保留和非特异性摄取情况；在体内，利用荷瘤小鼠模型，通过 γ 计数器测量放射性配体在肿瘤和器官中的保留情况，同时借助高分辨率成像实时追踪其摄取、清除和特异性。

研究结果：不同策略各有优劣，驻留时间优化潜力显现

1. 不同设计策略的比较：研究人员对比了单体（FAPI - 46）、二聚体、白蛋白结合物和基于肽的放射性配体（FAP - 2286）等多种设计。结果发现，二聚体和环状肽放射性配体在肿瘤保留和辐射剂量方面表现优于单体。比如，基于肽的 FAP - 2286 能达到最高的肿瘤与背景比值，能更好地保护健康组织，提高治疗指数。不过，它的疗效高度依赖肿瘤 FAP 的表达水平。而白蛋白结合物的结果则参差不齐，部分存在高背景保留和特异性有限的问题，这可能会带来潜在的非靶向毒性。
2. 驻留时间的测量与推断：驻留时间优化对改善肿瘤保留、生物分布和治疗指数至关重要。在计算驻留时间时，研究人员结合了多种方法，但遗憾的是，没有一种方法能直接测量这一参数，只能通过各种实验间接推断。在体外，先通过竞争抑制试验了解放射性配体与分离的人 FAP 的结合特性，再在不同时间点检测其在 FAP 阳性细胞系中的情况；在体内，在不同时间间隔收集数据观察放射性配体的保留动态变化，通过计算肿瘤与器官比值的曲线下面积（AUCs）来评估放射性配体的有效性和安全性。
3. 测量方法的探讨：测量酶靶点（如 FAP）的驻留时间，方法的选择取决于酶 - 配体相互作用和实验目的。常用的方法各有优缺点，比如动力学酶测定可直接获得慢结合或紧密结合相互作用的实时数据，但对于慢结合抑制剂，通量会降低；表面等离子共振（SPR）测量精度高，但成本高、样本消耗大；等温滴定量热法（ITC）能提供热力学见解，但对样本要求高；分子动力学模拟（MDS）可深入了解分子机制，但计算强度大。传统驻留时间测量方法在高通量筛选方面也存在差异，动力学酶测定在自动化和荧光检测辅助下适应性较强，而 SPR 和 ITC 不太适合，MDS 因计算量大在初始高通量筛选中不实用。新兴的方法如无标记生物传感器、荧光偏振和基于质谱的检测等，在高通量筛选驻留时间方面展现出一定潜力。研究人员还探索了跳跃稀释试验测量一系列新合成 FAPIs 的驻留时间，但由于 FAP 酶不能满足该试验的所有假设，只能在有限时间内观察到 FAP 与其抑制剂的直接相互作用，这凸显了开发更可靠测量方法的紧迫性。

研究结论与讨论：开启肿瘤诊疗新方向

这项研究全面比较了多种旨在提高 FAP_α靶向放射性配体肿瘤驻留时间的策略，明确了不同设计的优势和局限性，证实了驻留时间优化对增强 FAP 靶向放射性配体疗效的潜力。然而，目前在有效测量和优化药物 - 靶点驻留时间方面仍存在关键差距。缺乏可靠的体外测量方法限制了药物筛选，增加了临床前开发的成本和风险。

未来，开发高通量、可重复的驻留时间检测方法至关重要，这将扩大候选分子的筛选范围，有望推动 FAPI 领域取得更多治疗突破。同时，学术界、产业界和监管机构之间的密切合作也必不可少，只有将驻留时间测量纳入药物研发的标准流程，才能更好地发挥 FAPIs 在肿瘤诊疗中的潜力，为癌症患者带来更多希望。

总的来说，这项研究为 FAP 抑制剂在肿瘤诊疗中的进一步发展奠定了基础，虽然目前面临挑战，但也为后续研究指明了方向，开启了肿瘤诊疗的新篇章。