Fontan 术后相关肝脏疾病研究：患病率、影响因素及临床意义重大发现

为探究 Fontan-Associated Liver Disease（FALD），欧洲多中心开展研究，发现其患病率 16%，并明确相关因素及意义。

　　Fontan 手术自 1970 年应用以来，让众多单心室先天性心脏病患者得以生存。随着手术技术和术后管理的进步，患者生存率显著提高，20 年和 30 年生存率分别达到 61% 和 43%，2001 年后接受 Fontan 姑息手术的患者 10 年生存率更是高达 95%。然而，这也带来了新问题，Fontan 术后相关肝脏疾病（Fontan-Associated Liver Disease，FALD）逐渐浮现。

FALD 是指 Fontan 手术后，由于慢性被动性肝淤血等多种因素，导致肝脏出现一系列结构和功能改变的疾病。其发病机制复杂，涉及手术相关因素，如手术方式、Fontan 导管狭窄或血栓形成；Fontan 循环血流动力学因素，像体循环心室前负荷降低、心室和房室瓣功能障碍等；心血管事件因素，例如心律失常和血栓形成；还有其他因素，如以肺动脉闭锁为主的诊断、嗜肝病毒感染、药物性肝毒性等。FALD 的表现多样，从轻到重包括无症状的肝脏充血和窦状扩张、无门静脉高压的纤维化、伴有代偿或失代偿期肝硬化和门静脉高压的晚期纤维化，甚至可能发展为肝细胞癌等。

但目前 FALD 缺乏特异性诊断和分期标准，其定义是多参数的，关于其诊断定义、监测方案和预后影响的研究较少，现有研究还受样本量和缺乏通用诊断监测流程的限制。为了深入了解 FALD 的诊断现状、患病率及影响，欧洲多个先天性心脏病中心的研究人员开展了一项名为 EUROFontan 的回顾性观察多中心临床研究，相关成果发表在《Pediatric Cardiology》。

研究人员收集了 1990 - 2022 年期间在欧洲 21 个主要先天性心脏病中心接受 Fontan 手术患者的数据，通过共享的 REDCAP 数据库收集临床、手术、实验室和仪器检查等多方面数据。根据国际文献中多参数监测评估，将 FALD 定义为因充血性肝病导致的一系列与时间相关的肝脏结构和功能改变，从轻度肝纤维化到肝硬化和肝细胞癌。

研究结果显示，在参与研究的 21 个中心中，只有 14 个中心在 Fontan 手术后长期随访中常规评估肝功能。在纳入数据库的 3499 名患者中，2141 名接受了肝脏相关评估，其中 343 名（16%）被诊断为 FALD，这些患者随访时的中位年龄为 18 岁，从 Fontan 手术到随访的中位时间约为 14 年。进一步分析发现，FALD 患者的随访时间比非 FALD 患者更长，70% 的 FALD 患者随访时间超过 10 年，而非 FALD 患者中这一比例为 53%。

在 FALD 相关因素方面，FALD 与性别、主要心脏诊断、优势心室形态、Fontan 手术类型均无显著关联，但与 Fontan 手术中无开窗（fenestration absence）、房室瓣功能障碍、体循环心室功能障碍、NYHA 心功能分级 III - IV 级、室上性心律失常以及肝脏硬度（Fibroscan 检测≥22 kPa）显著相关。在随访过程中，非 FALD 患者的死亡率为 1.3%，FALD 患者为 5.6%，其中 5 名 FALD 患者死于晚期肝病或癌症，占 FALD 患者死亡人数的 26%。此外，FALD 患者与非 FALD 患者在心脏移植率和生存率上没有显著差异。

研究结论和讨论部分指出，FALD 在 Fontan 手术患者中的总体患病率为 16%，这一数据凸显了欧洲对该疾病的认识仍不足，强调了需要常规进行多学科和多模态成像检查，以预防严重后果。FALD 与促进 Fontan 循环血流动力学不良的因素相关，早期 FALD 通常无症状，因此建议在 Fontan 手术 10 年后常规进行肝病筛查，若出现 Fontan 衰竭或肝功能恶化则应更早筛查。目前，非侵入性肝脏评估，如基于超声的 Fibroscan 检查，是长期随访的有价值工具，其测量的肝脏硬度≥22 kPa 与 FALD 显著相关，但需要进一步研究将肝脏硬度与心力衰竭严重程度和血流动力学参数进行比较。

同时，该研究也存在局限性。由于是回顾性多中心研究且缺乏通用诊断标准，可能存在选择偏倚，数据解释困难，如肝脏成像的精确仪器特征、每个患者 FALD 诊断的具体侵入性和非侵入性数据以及首次诊断时间均未知。但这项研究为后续研究奠定了基础，强调了迫切需要建立通用的诊断和分期标准以及临床监测方案，以更好地诊断和监测 FALD。

研究人员使用的主要关键技术方法包括：一是多中心数据收集，从欧洲 21 个主要先天性心脏病中心收集患者数据；二是采用国际文献中的多参数监测评估来定义 FALD；三是运用多种统计分析方法，如描述性统计、Pearson 卡方检验、Fisher 精确检验、Wilcoxon 秩和检验等，还使用 Kaplan - Meyer 曲线和 log - rank 检验来研究 FALD 和非 FALD 患者的生存率。