头孢他啶 - 阿维巴坦联合阿米卡星对抗产 OXA 型多重耐药铜绿假单胞菌的药效学突破

为探究头孢他啶 - 阿维巴坦（CZA）联合阿米卡星对产 OXA 型广泛耐药 / 泛耐药铜绿假单胞菌（XDR/PDR-PA）的药效学，研究发现联合用药体外有协同作用，或可治疗相关感染。

　　在医疗领域，细菌耐药问题如同隐藏在暗处的 “超级杀手”，时刻威胁着人们的健康。其中，广泛耐药或泛耐药铜绿假单胞菌（XDR/PDR-PA）引发的感染，更是让医生们头疼不已。感染 XDR/PDR-PA 后，患者往往面临住院时间延长、死亡率上升以及医疗费用剧增的困境 。由于缺乏有效的治疗手段，这类感染对全球的发病率和死亡率都构成了重大威胁。在此背景下，开发新的抗菌药物或优化现有药物的使用迫在眉睫。

为了寻找应对 XDR/PDR-PA 感染的有效方案，南开大学以及中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是收集临床样本，从中国人民解放军总医院重症下呼吸道感染患者的痰液和气管抽吸物中，收集了 22 株非重复的 XDR/PDR-PA 菌株；二是全基因组测序，采用 Illumina MiSeq 短读测序技术对菌株进行全基因组测序，并分析耐药基因；三是抗菌药敏试验，运用棋盘法测定头孢他啶 - 阿维巴坦（CZA）和阿米卡星的最低抑菌浓度（MICs），评估联合用药的协同作用；四是蒙特卡罗模拟（MCS），整合 CZA 和阿米卡星的药代动力学（PK）和药效学（PD）参数，评估治疗感染的累积反应分数（CFR）。

研究结果如下：

1. β- 内酰胺酶基因类型：通过全基因组测序和生物信息学分析，发现 “OXA-101 + OXA-847” 是 22 株 XDR/PDR-PA 中最常见的 β- 内酰胺酶基因类型，占比 40.91%。
2. 抗菌药敏和协同试验：单独使用 CZA 时，仅有 2 株菌株敏感，2 株为中介，18 株耐药。联合用药后，两种药物对 XDR/PDR-PA 的 MICs 均有不同程度下降。根据 Loewe 相加指数，77.3% 的菌株表现出协同效应，9.1% 为相加效应，仅 13.6% 为无关效应。
3. PK/PD 模拟：当 PK/PD 靶标为 50% T>MIC 时，CZA 2.5 g q8h 单药治疗的 CFR 为 65.87%，联合阿米卡星治疗时 CFR 达 97.84%；当 PK/PD 靶标为 50% f T>5×MIC 时，CZA 单药治疗的 CFR 为 8.98%，联合治疗时为 31.41%。阿米卡星单药治疗时，25 mg/kg 和 30 mg/kg 剂量的 CFR 分别为 27.93% 和 34.46%，联合 CZA 治疗时分别为 41.25% 和 43.37%。同时，联合用药后 CZA 和阿米卡星的 MIC 分布均向左移动。

在研究结论与讨论部分，铜绿假单胞菌因其强大的耐药机制备受关注，尤其是产生的 β- 内酰胺酶，可水解 β- 内酰胺类抗生素，导致药物失效。常见的 β- 内酰胺酶包括 AmpC 酶、超广谱 β- 内酰胺酶（ESBLs）和金属 β- 内酰胺酶（MBLs）等。在本研究中，棋盘法显示 CZA 与阿米卡星联合用药在 86.4% 的菌株中表现出相加或协同效应。结合全基因组测序分析耐药基因发现，联合用药在产 OXA-101 和 OXA-847 的 XDR/PDR-PA 中，88.89% 表现出协同或相加效应。蒙特卡罗模拟表明，联合用药能显著改变两种药物的 MIC 分布，为产 OXA 型 XDR/PDR-PA 感染提供足够的 PD 暴露，但阿米卡星的药效增强并不显著。

综上所述，该研究表明 CZA 和阿米卡星联合用药在体外对产 OXA 型 XDR/PDR-PA 具有协同作用，为未来临床抗感染治疗提供了重要的体外理论依据。不过，该研究样本量有限，后续还需大量体内实验和临床试验进一步验证。但此次研究成果无疑为解决 XDR/PDR-PA 感染治疗难题点亮了一盏希望之灯，有望在未来为临床医生提供更有效的治疗方案，拯救更多患者的生命。