慢性自发性荨麻疹治疗新进展：突破困境，探索希望

为解决慢性自发性荨麻疹（CSU）治疗难题，研究人员探索新疗法，发现多种药物有效，意义重大。

　　慢性自发性荨麻疹（Chronic spontaneous urticaria，CSU）是一种令人困扰的皮肤疾病，患者皮肤上会反复出现瘙痒性风团、血管性水肿，或两者兼有，且病程超过 6 周。想象一下，患者时不时就被皮肤的瘙痒和难看的风团折磨，生活质量严重下降，不仅日常活动受限，还可能陷入焦虑、抑郁等不良情绪中。更糟糕的是，目前的治疗手段效果并不理想。一线治疗药物第二代 H₁抗组胺药（second generation H₁-antihistamines，sgAHs）只能让不到 10% 的患者实现疾病的完全控制；二线治疗药物奥马珠单抗（omalizumab）对约 70% 的抗组胺药难治性 CSU 患者也无法达到完全控制的效果。而且，现有的治疗方案中，缺乏能在停药后诱导长期缓解的疾病修饰性疗法。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

来自德国柏林夏里特医学院（Charité-Universit?tsmedizin Berlin）等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，致力于探索 CSU 的新型治疗方案。相关研究成果发表在《Drugs》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要通过分析多个临床试验数据来探究新型药物的疗效与安全性。这些临床试验涉及不同类型的患者群体，包括对一线和二线治疗无反应的患者、对奥马珠单抗延迟反应的患者、伴有合并症的患者以及病程可能较长的患者。同时，研究人员观察不同药物作用于特定靶点后，患者疾病活动度、症状评分以及不良反应发生情况等指标的变化。

研究结果如下：

1. 抗 IL-4R^α疗法：2 型炎症在 CSU 发病机制中起重要作用，白细胞介素 4（IL-4）和 IL-13 等细胞因子参与其中。度普利尤单抗（dupilumab）是一种阻断 IL-4R^α的单克隆抗体。在 LIBERTY-CSU CUPID A 和 B 这两项 3 期随机对照试验中，度普利尤单抗治疗组在减少每周荨麻疹活动评分（Weekly Urticaria Activity Score，UAS7）和每周瘙痒严重程度评分（Weekly Itch Severity Score，ISS7）方面，相较于安慰剂组有显著改善。在 CUPID A 试验中，更多接受度普利尤单抗治疗的患者实现了完全缓解（UAS7=0）。另外，度普利尤单抗安全性良好，常见的不良反应包括注射部位反应等。目前，度普利尤单抗已在部分国家获批用于治疗 CSU，且在其他国家处于监管审查阶段。
2. BTK 抑制剂：在 CSU 中，FcεRI 的交联激活肥大细胞，释放炎症介质，而 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）在这一过程中起到关键调节作用。BTK 抑制剂（BTKi）可以抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，减少自身反应性 B 细胞的扩增和肥大细胞激活自身抗体的水平。在一项 2 期研究中，非共价、可逆的口服 BTKi 非尼布替尼（fenebrutinib）显示出对疾病活动的改善作用，但因脱靶效应导致部分患者转氨酶升高，该项目停止。而另一种口服、共价、不可逆的 BTKi 瑞美布替尼（remibrutinib），在 3 期临床试验 REMIX-1 和 REMIX-2 中表现出色。接受瑞美布替尼治疗的患者，UAS7、ISS7 和每周风团严重程度评分（Weekly Hive Severity Score，HSS7）均有显著改善，且起效快，安全性良好，常见不良反应包括呼吸道感染、头痛等。此外，瑞美布替尼在不同特征的 CSU 患者中都显示出相似的疗效。另一种 BTKi 瑞佐布替尼（rilzabrutinib）也在 2 期研究中表现出对 CSU 的治疗潜力，能改善患者症状，降低相关自身抗体水平。还有 TAS5315，在 2a 期试验中也展现出一定的疗效，可使患者 UAS7 改善，且不良反应多为轻度或中度。
3. KIT 靶向疗法：肥大细胞在 CSU 发病中至关重要，KIT 受体及其配体干细胞因子（SCF）对肥大细胞的发育、生存等起关键作用。巴佐伏利单抗（barzolvolimab）是一种靶向 KIT 的人源化单克隆抗体。在 2 期试验中，接受巴佐伏利单抗 150mg 每 4 周或 300mg 每 8 周治疗的患者，UAS7 较安慰剂组显著改善，部分患者实现完全疾病控制（UAS7=0），且疗效可持续至 52 周，该药在不同奥马珠单抗治疗经历的患者中均有效。在针对冷性荨麻疹或症状性皮肤划痕症患者的开放标签试验中，单剂量静脉注射巴佐伏利单抗可使患者完全缓解，皮肤肥大细胞显著减少。巴佐伏利单抗总体耐受性良好，常见不良反应有头发颜色改变、中性粒细胞减少等。目前，其 3 期临床试验正在开展。另一种抗 KIT 抗体布里基利单抗（briquilimab）也处于临床研究阶段。
4. 其他治疗：Janus 激酶（JAK）抑制剂在一些皮肤疾病治疗中取得一定效果，但在 CSU 方面，目前仅有病例报告支持其疗效，且需考虑其副作用，如感染、血细胞减少等。目前，有针对 TLL018 和波沃西替尼（povorcitinib）的相关临床试验正在进行。Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X2（MRGPRX2）在 CSU 中受到关注，它是肥大细胞激活的重要受体之一。多项研究表明，MRGPRX2 在 CSU 患者中表达异常，其激活可导致肥大细胞脱颗粒。针对 MRGPRX2 的抑制剂分为直接抑制、抑制下游信号等几类，目前有针对 EP262 和 EVO756 的临床试验正在进行。

研究结论与讨论：目前，CSU 的药物研发进展迅速，奥马珠单抗生物类似药已进入市场，度普利尤单抗和瑞美布替尼有望获批用于治疗抗组胺药无反应的 CSU，为患者带来新的希望。通过对 CSU 患者进行内型分类，结合特定生物标志物识别，能够实现精准治疗，提高治疗效果。此外，还有多种新型抗 IgE 方法以及处于临床前和 1 期研究阶段的药物，未来针对肥大细胞的特异性治疗方法可能会进一步改善荨麻疹的管理，如同时靶向多种细胞因子通路或联合治疗等。但目前仍需长期随访研究，以确定新型治疗方法是否具有疾病修饰特性，这对于 CSU 的管理至关重要。相信随着研究的不断深入，CSU 的治疗将会取得更大的突破，为广大患者带来更好的生活质量。