RNA 干扰疗法新突破：脂质纳米颗粒助力 siRNA 抗击病毒感染

研究人员针对病毒治疗难题，开展脂质纳米颗粒（LNP）递送抗病毒 siRNA 研究，发现该疗法效果显著，为抗病毒治疗带来新希望。

　　在病毒的世界里，它们就像一群狡猾的 “侵略者”，不断给人类健康带来挑战。病毒容易发生高频率突变，这使得传统的抗病毒药物和疫苗常常陷入困境，比如在新冠疫情期间，新冠病毒的不断变异就让现有的治疗手段面临巨大压力。同时，传统的小分子抗病毒药物不仅研发周期长，而且容易出现耐药性问题。在这样的背景下，开发新的抗病毒策略迫在眉睫。

来自昆士兰科技大学（Queensland University of Technology）的研究人员开展了一项关于利用脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNPs）递送抗病毒小干扰 RNA（short - interfering RNAs，siRNAs）的研究。该研究成果发表在《Drug Delivery and Translational Research》上，为抗病毒治疗开辟了新的道路。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用核酸合成技术制备 siRNA 分子；其次，采用多种方法制备 LNPs，如微流体法等，并对其进行优化以提高包裹和递送 siRNA 的效率；此外，通过构建多种病毒感染的动物模型，包括人类腺病毒、埃博拉病毒、基孔肯雅病毒等感染模型，来测试 LNP - siRNA 疗法的效果。

RNAi 与 siRNA 的作用机制
RNAi 是细胞用于调节基因表达和抵御病毒感染的一种机制。当长双链 RNA（dsRNA）分子被核糖核酸酶加工成 20 - 25 个核苷酸的 siRNAs 后，siRNAs 会加载到 RNA 诱导沉默复合体（RISC）中。其中，Argonaute 蛋白（AGO2）起着关键作用，它能解开 siRNA 双链并保留引导链。引导链会引导 RISC 识别并结合细胞质中互补的信使 RNA（mRNA）序列，随后 mRNA 被切割和降解，从而阻止蛋白质翻译，实现基因沉默。

siRNAs 作为新型抗病毒药物的优势与挑战
传统抗病毒药物主要针对病毒酶或结构蛋白，但面临着病毒耐药性和研发周期长等问题。相比之下，基于 RNAi 的抗病毒策略具有可编程性，可以快速针对不同病毒的 RNA 序列进行靶向，有望及时应对病毒感染。然而，siRNA 在实际应用中面临着诸多挑战，如在体内易被核糖核酸酶降解、肾脏清除快、存在脱靶效应以及难以有效递送至靶组织等。

脂质纳米颗粒（LNPs）的特性与优势
LNPs 作为一种非病毒载体，在 siRNA 递送中展现出诸多优势。它由可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质组成，一般呈球形，大小在 10 - 400nm 之间。LNPs 能够保护 siRNA 免受核酸酶降解，实现靶向递送，降低免疫原性，并具有良好的药代动力学特性。同时，LNPs 的制备方法不断发展，微流体法的出现提高了其生产的可控性和可重复性。

LNP - siRNA 疗法的临床前研究成果

1. 人类腺病毒感染：针对人类腺病毒（hAdv）感染，研究人员将靶向 hAdv 前体末端蛋白（pTP）或聚合酶（pol）基因的 siRNAs 包装在 PEG - LNPs 中，在叙利亚地鼠感染 hAd5 的模型中进行测试。结果发现，该疗法能有效抑制病毒在肝脏中的复制，减轻肝脏炎症，且抗病毒效果不受 hAdv 挑战剂量的影响。
2. 丝状病毒感染：对于埃博拉病毒（EBOV）、马尔堡病毒（MARV）和拉文病毒（RAVN）等丝状病毒感染，研究表明，使用针对这些病毒特定基因的 siRNAs，如 EBOV 的 L 聚合酶、VP35 等基因，MARV 的核蛋白（NP）基因等，并将其包装在 LNPs 中，在非人类灵长类动物模型中能显著提高动物的存活率，减轻症状，降低血浆病毒血症。
3. 基孔肯雅病毒感染：针对基孔肯雅病毒（CHIKV）感染，将靶向 CHIKV 的 E2 和 NS1 基因的 siRNAs 通过不同方式递送，无论是使用商业化转染试剂还是阳离子 LNP 配方，都能显著降低病毒载量，保护肌肉组织的形态完整性。
4. 乙型肝炎病毒感染：在乙型肝炎病毒（HBV）感染的研究中，多种靶向 HBV 不同抗原的 siRNAs，如 ARB - 1740 等，被包装在 LNPs 中进行测试。结果显示，这些疗法能有效降低血清中 HBV DNA、表面抗原（HBsAg）、e 抗原（HBeAg）等的水平，减少肝脏中的病毒 RNA。
5. 其他病毒感染：对于流感病毒、新冠病毒（SARS - CoV - 2）和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒感染，也进行了相关的 LNP - siRNA 疗法研究。例如，针对 SARS - CoV - 2 的研究发现，靶向其基因组保守区域的 siRNAs 通过静脉注射或鼻内给药，能有效抑制病毒复制，降低肺部和鼻腔的病毒载量；针对 RSV 的研究表明，鼻内和静脉注射靶向 P 基因的 siRNA - LNP 能减少肺部病毒载量。

研究结论与讨论
这项研究表明，LNP 介导的抗病毒 siRNA 疗法在临床前研究中展现出了显著的抗病毒效果，为应对多种病毒感染提供了新的策略。该疗法能够精准地靶向和沉默特定病毒基因，有效抑制病毒复制，这对于解决传统抗病毒疗法面临的耐药性问题具有重要意义。然而，目前该疗法在临床应用中仍面临一些挑战，如如何进一步优化 LNP 配方以提高其稳定性和疗效，同时减少免疫反应和副作用；如何实现更高效的器官特异性递送，以提高治疗效果并降低全身毒性；以及如何解决大规模生产的问题，确保药物的可及性。未来，需要更多的研究来克服这些挑战，推动 LNP - siRNA 疗法从临床前研究走向临床应用，为全球抗病毒治疗事业做出更大的贡献。