通过伸长脂质体模板聚合（ELTP）制备不对称纳米胶囊：药物递送新突破

研究人员为制备伸长纳米胶囊，开展 ELTP 研究，成功制备相关胶囊，为药物递送提供新途径。

　　在药物递送的广阔领域中，纳米材料就像一群神奇的 “小卫士”，肩负着将药物精准送达体内病灶的重要使命。其中，聚合物纳米胶囊（Polymeric nanocapsules）以其独特的结构 —— 疏水外壳和中空水相内部，成为了药物封装和控制释放的得力助手。它就像是一个小小的 “智能药库”，能更好地保护和运输药物。

然而，目前的纳米胶囊大多是球形的，在药物递送过程中，球形纳米胶囊就像 “千篇一律的快递员”，存在一些局限性。比如，它们容易被免疫系统的巨噬细胞识别和清除，导致药物无法长时间在体内循环，难以精准地到达作用部位。而非球形，尤其是伸长形态的纳米胶囊，理论上能减少在肝脏的积累，延长循环时间，提高药物递送效率。就好比给 “快递员” 换了个更独特的外形，让它能更顺利地躲过 “检查”，把药物送到该去的地方。

但是，制备伸长纳米胶囊面临着诸多挑战。传统的无机模板虽然能获得伸长的形态，但模板去除时需要使用强溶剂或高温，这对于药物加载来说是个大难题，就像在 “高温熔炉” 里存放药物，药物很容易受到破坏。而一些软模板，如脂质或表面活性剂囊泡，在药物加载方面也存在问题，使用典型的 pH 或离子梯度方法时并不适用。

为了解决这些问题，来自蒙纳士大学（Monash University）等机构的研究人员开展了一项关于通过伸长脂质体模板聚合（elongated liposome templated polymerization，ELTP）制备不对称纳米胶囊的研究，相关成果发表在《Drug Delivery and Translational Research》上。

研究人员在这项研究中用到了几个主要关键的技术方法。首先是利用薄 - 膜水化法（thin - film hydration method）制备伸长脂质体，这种方法就像是搭建一个特殊的 “房子框架”，为后续的实验打下基础。然后，通过可逆加成 - 断裂链转移（reversible addition - fragmentation chain transfer，RAFT）聚合技术进行链延伸和交联，就像是给 “房子” 加固。在这个过程中，利用动态光散射（dynamic light scattering，DLS）测量尺寸分布和 zeta 电位，用低温透射电子显微镜（cryogenic - transmission electron microscopy，cryo - TEM）观察形态，借助气相色谱 - 质谱（gas chromatography - mass spectrometry，GC - MS）监测聚合反应进程，这些技术就像是各种 “精密仪器”，帮助研究人员更好地了解实验过程和结果。

下面来看看具体的研究结果：

1. 尺寸分布和 zeta 电位（DLS）：研究人员以形成球形纳米胶囊的二甲基二硬脂基溴化铵（dimethyldioctadecylammonium bromide，DODAB）囊泡作为对比模板系统。通过 DLS 测量发现，脂质体的尺寸在预期范围内，这主要得益于在预结晶脂质体上使用 200nm 挤出膜，它就像一个 “纳米尺寸过滤器”，能控制环丙沙星纳米晶体的大小。而且，zeta 电位测量结果表明，RAFT 低聚物成功吸附到脂质体模板表面，但与 DODAB 囊泡系统相比，表面电荷变化不太明显。
2. RAFT 低聚物的吸附：通过 cryo - TEM 观察发现，RAFT 低聚物成功吸附到空脂质体和含有环丙沙星药物纳米晶体的伸长脂质体表面，使得壳厚度增加，但与带正电的 DODAB 囊泡模板相比，中性脂质体上的壳厚度增加幅度较小。
3. 链延伸反应的确认：利用 GC - MS 分析，发现所有反应中甲基丙烯酸酯（MA）的消耗均超过 80%，这表明链延伸聚合反应成功进行，就像建筑工人顺利地把 “房子” 盖好了。
4. 交联剂（EGDA）对纳米胶囊形态的影响：研究人员进行了四种聚合反应，探究交联剂乙二醇二丙烯酸酯（ethylene glycol diacrylate，EGDA）和单体添加方式对纳米胶囊形态的影响。结果发现，添加 EGDA 消除了纳米胶囊之间的连接和不均匀的壳，但也出现了不同类型的纳米颗粒，包括固体聚合物纳米颗粒、球形纳米胶囊和带有固体帽的伸长纳米胶囊。而且，反应后环丙沙星药物纳米晶体消失，可能是由于聚合温度较高，导致药物溶解和泄漏。
5. 单体添加方式对纳米胶囊形态的影响：从单体溶胀（一次加入所有单体）到单体进料（缓慢加入单体）的方式改变，使得纳米胶囊没有了突出的帽，但伸长纳米胶囊的数量显著减少。这可能是因为 RAFT 控制的聚合只能在脂质体模板表面发生，而其他过程（如乳液聚合）可能在溶液中发生，影响了纳米胶囊的形成。
6. 壳厚度的定量分析：通过对 cryo - TEM 图像的分析，发现只有用 DODAB 囊泡制备的球形纳米胶囊和用溶胀法制备且不含 EGDA 的纳米胶囊，其壳厚度有显著增加。虽然由于 cryo - TEM 的放大倍数和测量方法的限制，无法完全确认大多数聚合物壳是否比脂质体模板厚很多，但根据聚合纳米胶囊的中空特征，可以确定聚合物层已经形成。
7. 粒子表面聚合物壳的验证：使用 Triton X - 100 溶解脂质双层，然后通过 DLS 分析发现，只有聚合的纳米胶囊（含或不含 EGDA）在 150 - 200nm 处保留了尺寸分布峰，这意味着形成的聚合物层能够抵抗 Triton X - 100 溶液的膜裂解作用，进一步证实了聚合物壳的存在。

在研究结论和讨论部分，研究人员成功通过 ELTP 合成了伸长纳米胶囊，这一过程包括制备伸长脂质体、吸附 RAFT 低聚物、进行链延伸聚合等步骤。虽然在聚合后内部药物纳米晶体消失，但该研究证实了 ELTP 是一种有潜力的平台方法。未来可以进一步改进，以提高药物封装率、调节壳厚度、控制纳米胶囊形态和优化纳米胶囊产率。与之前报道的 DODAB 囊泡模板方法相比，RAFT 低聚物吸附是使用软（非牺牲性）模板的关键步骤。这种方法结合了生物相容性脂质体、合成的 RAFT 介导的聚合物（可容易地引入刺激响应行为）和伸长形态（可用于改善循环时间和生物分布），为药物递送领域带来了新的希望，就像为药物运输开辟了一条更高效、更智能的 “绿色通道”，有望在未来的临床治疗中发挥重要作用，显著减少给药频率，提高患者的治疗效果和生活质量。