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这篇综述聚焦 NMDA 受体，探讨其翻译后修饰对受体活性、分布及功能的影响。
引言
N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）在大脑中广泛分布，于突触发育、传递和可塑性方面意义重大，其活性失调与神经系统疾病紧密相关。它是配体门控离子通道，由两个 GluN1 亚基和两个 GluN2 或 GluN3 亚基组装而成。不同亚基组合的 NMDAR 在发育过程和不同脑区的表达存在差异，进而具备不同的电生理和信号特性123。
在神经元发育进程中，GluN2 亚基的表达会发生变化。例如在啮齿动物中，GluN2B 和 Glu2D 早期高表达，随后 GluN2B 在成年后局限于前脑，而 GluN2A 在出生后开始表达并逐渐在中枢神经系统（CNS）广泛分布。这种变化使得 NMDAR 的亚基组成发生改变，如在大脑皮层和海马体发育时，GluN2B 部分被 GluN2A 替代，这一替代导致了 NMDAR 的 Ca2+通透性、电荷转移以及失活、上升和衰减时间等特性的改变3。
NMDAR 在突触和胞外的分布受多种因素调控，包括受体的合成、组装、运输、递送、扩散、内化、回收和降解等。超过三分之一的 NMDAR 位于胞外，其余集中在突触后区域。不同亚基组成的 NMDAR 在突触和胞外的扩散系数、稳定性及驻留时间有所不同。比如，GluN2A-containing NMDAR 在突触处比 GluN2B 亚基的受体更稳定，而含有 GluN3A 亚基的受体在突触的驻留时间最短，突触 - 胞外交换速率最高4。
在突触中，NMDAR 及其相关蛋白存在于纳米结构域，与突触前神经递质释放位点对齐，形成不同大小的复合物，这种组织形式对高效的突触传递和可塑性至关重要。GluN2A - 和 GluN2B-containing NMDAR 在海马突触中具有不同的纳米级分布，但它们在突触处差异分布的分子机制仍有待揭示5。
NMDAR 亚基的拓扑结构和受体在突触的锚定
所有 NMDAR 亚基结构相似，都由四个亚基组装而成。其胞外区域包含 N 端结构域（NTD）和配体结合域（LBD），跨膜区域有三个跨膜结构域（M1、M3 和 M4）和一个形成受体孔的重入环（M2），胞内 C 端结构域（CTD）在不同亚基间差异显著，在与大量胞内蛋白相互作用和受体调节中起关键作用6。
NMDAR 在突触和胞外的分布由膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）家族蛋白决定，其中 PSD-95、PSD-93、SAP97 和 SAP102 较为关键。GluN2A 和 GluN2B 通过保守的 PDZ 结合基序与 MAGUK 家族成员相互作用，且两者与不同的 MAGUK 蛋白存在优先结合现象。研究发现，破坏 GluN2A - 和 GluN2B-containing NMDAR 与 MAGUKs 的相互作用会对受体产生不同调节作用，这表明两种受体可能属于不同的蛋白复合物。此外，MAGUKs 中的 SH3 结构域可与 GluN2A 和 GluN2B 的 SH3 结合基序相互作用，但其功能相关性仍待研究78。
NMDAR 亚基的 C 末端包含多个翻译后修饰位点，如磷酸化、泛素化、棕榈酰化和乙酰化等，这些修饰对受体调节影响重大。以 GluN2B 亚基为例，其较长的 CTD 包含多个潜在的磷酸化、棕榈酰化位点，这些修饰位点的多样性使得 GluN2B 可能存在多种变体形式，进一步影响受体的调节和细胞内信号传导9。
NMDAR 的磷酸化调节
磷酸化是 NMDAR 亚基调节的重要机制，对受体的运输和表面分布影响因亚基组成而异。
GluN1 亚基可被蛋白激酶 C（PKC）和蛋白激酶 A（PKA）磷酸化，PKC 磷酸化 Ser896、PKA 磷酸化 Ser897 可使受体从内质网释放，PKC 磷酸化 Ser890 则参与调节受体在细胞表面的动力学。此外，Src 家族激酶（SFK）磷酸化 Tyr837 可调节受体的内吞作用，影响其表面表达10。
GluN2A 亚基也有多个磷酸化位点，DYRK1A 磷酸化 Ser1048 可抑制受体内化，增加表面表达。Ca2+/ 钙调蛋白依赖性激酶 IIα（CaMKIIα）磷酸化 Ser1459 可促进受体与 SNX27 - 逆转录复合物相互作用，使其回收至突触。同时，GluN2A 的磷酸化还能调节受体活性，如 PKA 和 PKC 对其特定丝氨酸残基的磷酸化可分别影响受体的脱敏和激活，Src 酪氨酸激酶磷酸化则会影响受体对 Zn2+的阻断作用111213。
GluN2B-containing NMDAR 的磷酸化调节机制较为复杂，不同蛋白激酶对其多个位点的磷酸化可控制受体的运输和活性。例如，酪蛋白激酶 2（CK2）磷酸化 Ser1480 会破坏受体与 MAGUK 蛋白的相互作用，导致受体扩散至胞外；Fyn/Src 激酶磷酸化 Tyr1472 则会抑制受体内吞。Cdk5 磷酸化 Ser1116 可降低受体表面表达，而 CaMKIIα 和 PKC 对 Ser1303 的磷酸化会影响受体与 CaMKII 的相互作用，进而影响受体的磷酸化状态和突触表达1415。
GluN2C 和 GluN2D 亚基的磷酸化调节研究相对较少。PKB/Akt 介导的 GluN2C 亚基 Ser1096 磷酸化可上调其表面表达，而 PKA 和 PKC 对 Ser1244 的磷酸化对受体表面分布无明显影响，但会改变其电流特性。GluN3A 亚基的酪氨酸残基（Tyr971）磷酸化会导致受体内化，降低其活性1617。
NMDAR 的泛素化调节
泛素化可改变蛋白质的定位、活性和稳定性。NMDAR 的 GluN1、GluN2B 和 GluN2D 亚基均可被泛素化，这一过程由 E3 泛素连接酶介导。
F-box 蛋白 Fbx2 可与 GluN1 胞外域的高甘露糖聚糖结合，介导 GluN1 的泛素化，参与内化受体的降解，该机制主要针对含有 GluN2A 亚基的受体。KCTD13 作为一种新的 E3 连接酶底物适配体，可与 CULLIN3 结合，促进 GluN1 在 Lys860 的泛素化，导致受体降解。帕金森病相关的 E3 连接酶 Parkin 也可介导 GluN1 的泛素化，但这一修饰与受体的内化和回收有关，而非降解181920。
GluN2B 亚基可被 Mind bomb-2（Mib2）泛素化，这一过程依赖于 Fyn 激酶对 GluN2B 的磷酸化，泛素化后的受体经蛋白酶体降解，导致受体活性降低。在脊髓背角神经元中，E3 泛素连接酶 casitas B-lineage lymphoma b（Cbl-b）可调节 GluN2B-containing NMDAR 的泛素化，影响其突触丰度，外周炎症会干扰这一调节机制，增强痛觉感受2122。
此外，去泛素化酶可去除底物上的泛素，如 USP6 可作用于 GluN1，调节 NMDAR 的泛素化水平，影响其在大脑皮层和海马体的表达及突触可塑性23。
NMDAR 功能的棕榈酰化调节
S - 棕榈酰化是一种蛋白质翻译后修饰，通过硫酯键将棕榈酸连接到靶蛋白的 SH 基团，该过程可逆。GluN2A 和 GluN2B 亚基的 C 末端尾巴含有一个或多个可被棕榈酰化的半胱氨酸残基，分为两个半胱氨酸簇。
DHHC17/HIP14 可介导 GluN2B 半胱氨酸簇 I 的棕榈酰化，DHHC3/GODZ 可介导 GluN2A 和 GluN2B 半胱氨酸簇 II 的棕榈酰化。棕榈酰化状态可调节 NMDAR 的表面表达和内化，例如，半胱氨酸簇 I 的棕榈酰化可减少受体的网格蛋白介导的内吞作用，增强其表面表达。此外，GluN2B 半胱氨酸簇 I 的棕榈酰化还与 Ca2+诱导的内源性神经甾体对 NMDAR 的抑制作用有关，Ca2+增加会导致该簇去棕榈酰化，增强受体对神经甾体的敏感性24425。
在神经系统疾病中，NMDAR 的棕榈酰化调节也发挥着作用。如在亨廷顿病小鼠模型中，HIP14L 介导的 GluN2B 棕榈酰化减少，导致纹状体神经元中外周 GluN2B-containing NMDAR 上调；而在婴儿型蜡样脂褐质沉积症（CLN1）相关的 Ppt1-/-小鼠中，GluN2B 棕榈酰化上调，影响树突棘形态26。
总结与展望
NMDAR 的分布和功能受多种因素调控，其在突触和胞外的分布由与多种结合伙伴的相互作用以及翻译后修饰决定。目前已知 GluN2A - 和 GluN2B-containing NMDAR 在突触具有不同的纳米域分布，但翻译后修饰如何调节这种差异分布仍需进一步研究。此外，NMDAR 的活性还依赖于 AMPA 受体激活引起的膜去极化，且不同脑区的突触蛋白质组组成不同，也会导致 NMDAR 功能存在差异27。
现有研究主要集中在 GluN2A 和 GluN2B-containing NMDAR，未来应加强对其他亚基组成的 NMDAR 的研究，深入了解其分布和功能的调控机制。蛋白质组学研究有助于发现新的 NMDAR 翻译后修饰和相互作用蛋白，荧光成像和电生理学实验则可进一步探究这些修饰和相互作用的功能意义2228。
利用突变小鼠研究特定翻译后修饰对 NMDAR 功能的影响时，由于 NMDAR 翻译后修饰的多样性和组合可能性，需要构建更多新型突变小鼠模型，以深入理解翻译后修饰对突触功能、可塑性机制和认知的影响。体内研究也有助于揭示 NMDAR 翻译后修饰与多种可塑性形式以及认知反应的协调关系，以及 NMDAR 功能受损与神经精神和神经退行性疾病的关联29。
