中国多中心队列揭示结直肠息肉病的遗传变异谱

为明确中国人群结直肠息肉病遗传谱，研究人员分析 120 例患者，发现 APC 突变率高，推荐依腺瘤数检测。

　　

在人体的肠道世界里，有一种疾病如同隐藏的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康，它就是结直肠息肉病。结直肠息肉病是指在结直肠或整个消化道出现多个息肉的病症，其中遗传性结直肠息肉病更是与遗传因素紧密相关，患者发生结直肠癌（CRC）的风险极高，约占所有 CRC 病例的 1%。不过，遗传性 CRC 的临床表型因致病基因不同而差异巨大，这也给临床诊断和治疗带来了诸多挑战。

目前，关于遗传性结直肠息肉病致病基因的研究大多来自西方。中国人群在这方面的研究存在明显不足，像生殖系变异的检出率、致病基因的分布情况以及基因型 - 表型的关系等信息都知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，医生们缺乏足够的线索来准确诊断和治疗中国的结直肠息肉病患者。为了打破这一困境，来自浙江大学医学院附属第二医院、中山大学附属第六医院等 8 家国内医院的研究人员开展了一项多中心临床研究。这项研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为中国结直肠息肉病的研究和临床实践带来了曙光。

研究人员为了深入了解中国人群结直肠息肉病的遗传谱，进行了一系列关键技术操作。他们从全国 8 家医院收集了 120 例经结肠镜检查发现有 10 个以上息肉且病理证实为腺瘤的患者，收集了他们的临床数据和系谱信息。接着，从外周血或口腔拭子中提取基因组 DNA，运用下一代测序（NGS）技术，检测与 16 种癌症和 70 种遗传综合征相关的 139 个基因的外显子区域。对于 NGS 未检测出致病变异的样本，采用多重连接依赖探针扩增（MLPA）技术检测特定基因的大片段缺失或重复。同时，利用低通量基因组测序筛查染色体非整倍体和大于 100kb 的缺失 / 重复，用 Sanger 测序对变异进行验证。

下面来看看具体的研究结果：

1. 关键基因的致病 / 可能致病生殖系变异：在 120 例患者中，78 例（65.0%）通过 NGS 检测到致病 / 可能致病生殖系变异，其中 75 例为 APC 相关腺瘤性息肉病，2 例为 MUTYH 相关息肉病，1 例为 MSH2 相关林奇综合征。通过 MLPA 发现 8 例（6.7%）患者的 APC 基因存在大片段缺失，1 例患者被诊断为 GREM1 相关遗传性混合息肉病综合征（HMPS）。还有 2 例患者经全外显子测序和 Sanger 测序诊断为 APC 启动子 1B 点突变。APC 基因是腺瘤性息肉病最常见的致病基因，共 85 例患者确诊为 APC 相关腺瘤性息肉病。研究中检测到的 APC 生殖系致病变异类型多样，包括移码变异、无义突变、大片段缺失等，且多数变异（65.9%，56/85）位于最长的外显子 16。与全球数据相比，研究中发现的一些 APC 变异频率更高。

2. 检测率分析：该研究中 APC 基因变异的检测率为 70.8%（85/120 例），高于 Aretz 等人 2005 年研究中的 56.0%（576/1029 例）。在 APC 基因的突变类型上，该研究中无义突变和大片段缺失的发生率较高，而剪接突变和错义突变的发生率相对较低。此外，研究还发现 MUTYH 双等位基因突变在 APC 阴性患者中的比例（5.7%，2/35）低于 Aretz 等人的研究（16.7%），且该研究中 MUTYH 相关息肉病患者携带的突变与之前研究不同。

3. 遗传筛查的最佳腺瘤数量：研究人员根据腺瘤数量将患者分为三组，发现致病性变异的检测率因腺瘤数量而异。在腺瘤数大于或等于 100 的患者组中，遗传性肿瘤的诊断率高达 90.2%；而 7 例腺瘤数为 10 - 19 的患者均未携带相关基因的生殖系致病变异。基于此，研究人员建议对于腺瘤数少于 20 的患者，可推迟基因检测，选择定期随访，当累积腺瘤数增加到 20 个以上时再进行检测。

4. 未解释组生殖系致病变异的探索：研究人员通过各种测序技术确定了 89 例遗传性肿瘤患者（解释组），剩下 31 例为未解释组。未解释组患者腺瘤数较少、诊断年龄较晚、肠外表现和息肉病家族史较少。对未解释组患者的基因变异分析发现，GJB2、SLX4 等基因变异频率较高，但目前没有足够证据支持 GJB2 基因在结直肠息肉病中的致病性或易感性意义。此外，还检测到 FANCL 基因的一个可能致病性变异，但经系谱验证后被重新分类为意义未明变异（VUS）。研究人员通过对特殊息肉病患者的分析，认为 DUOX2 基因可能与腺瘤性息肉病的发生密切相关。

在讨论部分，研究人员表示，对于腺瘤数较少（少于 20 个）且无其他遗传性肿瘤临床特征的患者，考虑到基因检测的成本和患者心理负担，不建议常规进行基因检测，可先 “观察等待”，但需长期随访；而对于肠道息肉众多的患者，基因检测对其临床诊疗意义不大，除非需要进行植入前基因诊断。在检测方法上，通过基于 NGS 平台的筛查方法结合病例管理模型和功能实验，可提高结直肠息肉病的基因诊断率。同时，该研究也存在一些局限性，如 NGS 多基因面板未包含 NTHL1 和 MSH3，部分患者息肉未进行病理复查，未对患者进行镶嵌病例的筛查等。

总的来说，这项研究是中国首次针对结直肠息肉病遗传谱的多中心临床研究。它不仅建立了中国结直肠息肉病数据库，还揭示了中国人群结直肠息肉病遗传变异谱的特征，发现与国外研究在 APC 突变率和突变类型上存在差异。研究结果为中国结直肠息肉病患者的临床诊断、治疗和遗传咨询提供了重要依据，也为进一步探索结直肠息肉病的发病机制奠定了基础，有助于推动精准肿瘤学在结直肠息肉病领域的发展。