微胶质细胞 Atg5 在阿尔茨海默病产后神经发生中的性别特异性作用研究新发现

为探究 AD 神经发生性别差异机制，研究人员聚焦微胶质细胞 Atg5，发现其有性别特异性作用，为 AD 治疗提供新思路。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同大脑健康的 “头号杀手”，悄无声息地侵蚀着人们的认知和记忆。在全球老龄化加剧的当下，AD 患者数量急剧攀升，给家庭和社会带来了沉重的负担。令人困惑的是，女性患 AD 的风险更高，且认知缺陷和病理表现比男性更严重。然而，长期以来，影响 AD 进展中性别差异的因素及机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。同时，产后神经发生在 AD 中的作用至关重要，其异常与 AD 的早期发病紧密相连，但男性和女性 AD 大脑中产后神经发生的调控机制却鲜为人知。自噬在维持细胞稳态中扮演着关键角色，其在 AD 中的变化及作用机制也有待进一步挖掘。在这样的背景下，为了揭开这些谜团，来自美国辛辛那提大学医学院等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《npj Aging》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用了多种基因工程小鼠，如 Atg5^flox/flox、5xFAD 等，并通过 Cre-loxP 系统构建了条件性基因敲除小鼠模型。组织学和免疫荧光技术则用于观察大脑组织中 Aβ 斑块、微胶质细胞、神经干细胞（NSCs）等的形态和数量变化。利用 Percoll 梯度分离和荧光激活细胞分选（FACS）技术富集并分选微胶质细胞，以便后续分析。此外，实时荧光定量聚合酶链式反应（Real time PCR）用于检测基因表达水平，为研究提供了有力的数据支持。

研究结果如下：

1. Atg5 缺失对疾病相关微胶质细胞（DAM）基因表达的影响：研究人员通过实验发现，在 4 月龄的 5xFAD 小鼠中，雌性微胶质细胞 Atg5 缺失会显著降低 DAM 基因 Apoe、Trem2 等的表达水平，而雄性微胶质细胞 Atg5 缺失对这些基因表达没有影响。这表明 Atg5 在雌性微胶质细胞获取 DAM 基因特征中起着关键作用，而在雄性微胶质细胞中则并非如此。
2. Atg5 缺失对海马 NSC 维持的影响：在 8 月龄的 5xFAD 小鼠中，雌性微胶质细胞 Atg5 缺失会导致海马中 NSC 数量显著减少，而雄性则不受影响。这说明 Atg5 在维持雌性 5xFAD 小鼠海马 NSC 数量方面至关重要，对雄性则无明显作用。
3. Atg5 缺失对侧脑室下区（SVZ）神经发生的影响：在 8 月龄的 5xFAD 小鼠中，雄性微胶质细胞 Atg5 缺失会损害 SVZ 中 NSC 的维持，而雌性则不受影响。有趣的是，5xFAD Atg5 cKO 小鼠 SVZ 中神经母细胞数量显著增加。这表明 Atg5 在微胶质细胞中对 SVZ 神经发生的影响存在性别差异，且可能具有限制该区域祖细胞 / 未成熟神经元增殖的作用。
4. 其他自噬基因缺失对 NSC 的影响：研究人员还发现，缺失自噬基因 Fip200 和 Atg14 的雌性微胶质细胞对 8 月龄 5xFAD 小鼠海马和 SVZ 中 NSC 的维持和功能没有明显影响。尽管这两个基因缺失会促进 SVZ 中神经母细胞的形成，但对 NSC 的维持并无作用。

研究结论和讨论部分具有重要意义。该研究揭示了 Atg5 在雌性微胶质细胞中对维持 DAM 基因特征以保护 AD 大脑海马产后神经发生的关键作用，这种作用具有性别特异性。这一发现为理解 AD 进展中性别差异的机制提供了新的视角，也为开发针对女性 AD 患者的治疗策略提供了潜在的靶点。未来，进一步研究 Atg5 在微胶质细胞中的分子机制，尤其是其在调节 DAM 基因特征方面的作用，将有助于更深入地了解 AD 的发病机制，推动 AD 治疗领域的发展，为攻克这一难题带来新的希望。