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推荐阅读：本文聚焦肌萎缩侧索硬化症（ALS），探讨其代谢异常，挖掘潜在治疗靶点。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）概述
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种复杂且进展迅速的成年神经退行性疾病，以上下运动神经元的选择性丧失为特征，最终会导致患者呼吸衰竭而死亡。其发病率约为每年每 10 万人中有 2.5 例，患病率为每 10 万人中有 4 - 6 例，男性发病率高于女性。ALS 分为散发性（sALS，约占 90%）和家族性（fALS，约占 10%）两种形式，家族性 ALS 通常由基因突变引起，涉及 SOD1、FUS、TDP - 43 和 C9orf72 等多种基因 。尽管对 ALS 病理生理学的理解取得了进展，但目前 FDA 批准治疗 ALS 的药物较少，且疗效有限。
ALS 中的代谢紊乱
越来越多的研究表明，代谢功能障碍在 ALS 中起着重要作用。超过 60% 的 fALS 和 sALS 患者存在能量消耗增加的情况，特别是在静息状态下，表现为高代谢状态。然而，影响静息能量消耗的主要因素 —— 无脂肪质量却下降，这主要是由于失神经支配、吞咽困难和营养不良导致的 。代谢功能障碍与疾病进展密切相关，高代谢患者的下运动神经元受累更严重，功能下降更快，生存率更低 。此外，较低的病前体重指数（BMI）与 ALS 风险增加和预后较差相关，而肥胖似乎能降低 ALS 的发病可能性，并与较好的预后相关 。代谢改变甚至可能在神经运动症状出现前 10 年就已发生，因此代谢分析有望成为诊断 ALS 的潜在生物标志物，同时针对代谢的治疗方法也为 ALS 的治疗提供了新的方向 。
ALS 中的能量稳态
- 下丘脑：代谢稳态的枢纽：下丘脑在调节能量平衡中起着核心作用，它控制着食物摄入、能量消耗和储存等过程 。在 ALS 患者和 ALS 基因突变的无症状携带者中，下丘脑出现了形态学改变，平均体积减少 22% 。这种改变与早期发病和较低的 BMI 相关，并且可能导致能量平衡失调 。例如，下丘脑特定区域的萎缩，如后下丘脑萎缩与体重减轻和生存不良相关 。此外，患者下丘脑的某些神经元群体也发生了变化，如室旁核（PVN）中产生催产素的神经元和外侧下丘脑（LHA）中产生食欲素的神经元数量显著减少 。这些神经元的减少与 TDP - 43 包涵体的存在有关，并且对食欲和能量消耗的调节产生了深远影响 。同时，下丘脑整合外周激素信号的功能也受到影响，如外周的促食欲和抑食欲激素水平变化与疾病进展和代谢状况相关 。而且，神经炎症也会干扰下丘脑功能，导致代谢失调，睡眠障碍也与下丘脑功能障碍密切相关 。
- 胰腺调节葡萄糖稳态的缺陷：在调节葡萄糖稳态的复杂网络中，胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素起着关键作用。ALS 患者存在胰腺外分泌功能和葡萄糖耐量缺陷，胰岛素动力学也受到损害，表现为早期葡萄糖诱导的分泌减少和 β 细胞中 TDP - 43 的丢失 。在 ALS 小鼠模型中，胰岛分泌胰岛素的能力正常，但 β 细胞质量减少，导致空腹葡萄糖稳态受损 。
- 肝脏：解毒和抗氧化防御：研究发现，肝脏疾病患者患 ALS 的风险显著增加，肝脏的一些结构和功能变化，如肝细胞线粒体异常、脂肪浸润和纤维化等，在 ALS 患者中较为常见 。肝脏中的脂肪积累（即脂肪变性）被认为是患者生存的预后指标，并且与血脂异常相关 。在 ALS 小鼠模型中，肝脏还出现了萎缩、自然杀伤（NK）T 细胞浸润增加和 AMPK 激活等情况 。AMPK 的激活表明能量代谢紊乱，会导致脂肪酸氧化、葡萄糖摄取、糖原和胆固醇合成增加，蛋白质翻译减少 。
- 脂肪组织（AT）的临床和细胞贡献：身体成分在 ALS 进展中起着重要作用，较低的 BMI 在患者中较为常见，但体脂百分比增加可能具有保护作用 。早期和持续的体重减轻，尤其是无脂肪质量的减少，与疾病进展加快相关 。患者在随访过程中会出现肢体皮下脂肪组织（SAT）减少，而内脏脂肪或腰臀比无明显变化 。研究表明，SAT 与更好的预后相关 。此外，AT 作为内分泌器官，能分泌多种细胞因子、激素和脂肪因子 。来自健康个体的人脂肪干细胞（hADSCs）在共培养实验中对 SOD1 - G93A 小鼠来源的原代星形胶质细胞具有保护作用 。在 ALS 小鼠模型的移植研究中，hADSCs 及其条件培养基、细胞提取物等都显示出了一定的治疗效果，能延迟症状出现、延长寿命和减少细胞凋亡 。
性激素在 ALS 代谢异常中的作用
性激素不仅在生殖功能中发挥作用，还对能量代谢有着重要影响，因此在 ALS 的发病机制中可能扮演着重要角色 。雌激素在能量稳态和代谢的各个方面都起着作用，雌激素缺乏与能量消耗减少、代谢异常和肥胖相关 。在 SOD1 - G93A 雄性小鼠中，给予 17β - 雌二醇可改善运动性能、延长腰髓运动神经元的存活时间并减少炎症 。临床研究表明，长期暴露于内源性女性性激素可提高 ALS 患者的生存率并降低患病风险，但外源性性激素的作用则相反 。雌激素的保护作用可能是通过激活 Akt 磷酸化，进而激活抗凋亡信号通路来实现的 。雌激素对能量代谢的影响主要通过雌激素受体 α（ERα）介导，ERα 激活能恢复线粒体的蛋白质稳态 。
雄激素方面，睾酮和雄激素受体（AR）对能量代谢也有直接影响。睾酮抑制脂肪细胞前体的脂质摄取和分化，激活脂肪细胞的脂解作用 。AR 信号控制线粒体的多种功能，包括生物发生、线粒体超微结构和线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数的改变 。肯尼迪病是一种与雄激素信号相关的运动神经元疾病，由 AR 基因突变引起 。在 ALS 患者中，男女患者的血清游离睾酮水平均显著降低，表明雄激素参与了 ALS 的病理生理过程 。在 wobbler 小鼠模型中，睾酮具有神经保护和抗炎作用，可延迟爪部萎缩并改善运动性能 。
新的治疗机会
鉴于代谢紊乱在 ALS 发病机制中的重要地位，一些临床试验开始将 ALS 视为一种代谢性疾病进行探索 。然而，目前旨在增加热量摄入的营养干预措施仅在神经运动功能下降较快的患者中显示出一定效果 。针对能量代谢的药物干预在临床前模型中取得了一些有前景的结果，但尚未在临床试验中得到充分验证 。例如，二甲双胍可激活肝脏中的 mTOR 和 AMPK 通路，降低氧化应激、炎症和神经变性，在转基因小鼠中显示出改善 ALS / FTD 表型的作用；肌酸作为营养补充剂，可改善线粒体功能、减轻氧化应激、谷氨酸能兴奋性毒性和细胞凋亡，在小鼠模型中能提高运动性能并延长生存时间 。此外，还有其他药物如 Tideglusib、CNM - Au8、曲美他嗪（TMZ）、雷诺嗪、吡格列酮等也在进行相关临床试验，这些药物通过不同的作用机制影响能量代谢，为 ALS 的治疗提供了新的希望，但目前部分试验结果尚未公布，仍需进一步研究验证其疗效和安全性 。
结论与展望
传统上，ALS 被主要视为一种神经退行性疾病，但近年来的研究强调了代谢器官在其发病机制中的关键作用 。代谢功能障碍不仅是 ALS 的一个重要特征，更是一个潜在的治疗靶点 。目前仍有许多问题有待解决，例如，是否应将 ALS 视为不仅仅是一种运动神经元疾病，外周器官的改变是原发性的还是继发性的，下丘脑调节异常对 ALS 能量稳态的影响程度如何，代谢在 ALS 患者性别差异中的作用机制是什么，脂肪组织的定位对疾病结局有何影响，以及能否通过调节能量平衡来治疗 ALS 等 。未来对 ALS 中这些未被充分认识的代谢因素的研究，有望开发出创新的治疗方法，不仅能解决该疾病的神经学问题，还能针对导致疾病进展的全身代谢功能障碍进行治疗，为 ALS 患者带来新的希望 。
