雷洛昔芬和氟维司群对氟哌啶醇诱导神经毒性的神经保护作用研究

研究人员开展雷洛昔芬（Ralo）和氟维司群（Fulve）对氟哌啶醇（Halo）诱导神经毒性的研究，发现其可激活 GPER1/Nrf2/HO-1 通路发挥神经保护作用，或可用于神经系统疾病治疗。

　　氟哌啶醇（Haloperidol，Halo）是一种用于治疗精神分裂症的典型抗精神病药物，但长期使用会引发神经毒性，导致一种被称为迟发性运动障碍（Tardive Dyskinesia）的不规则不自主运动。雷洛昔芬（Raloxifene，Ralo）和氟维司群（Fulvestrant，Fulve）是 G 蛋白偶联雌激素受体 1（G-protein-coupled estrogen receptor 1，GPER₁）激活剂，具有与 17β- 雌二醇相似的药理特性，据报道其对神经系统疾病具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用。本研究旨在探究 Ralo 和 Fulve 对 Halo 诱导的 SHSY-5Y 细胞和成年斑马鱼神经毒性的神经保护作用。

在这项研究中，SHSY-5Y 细胞系在暴露于 Halo（100 μM）前 1 小时，分别用 Ralo（0.01 μM）、Fulve（0.01 μM）、G-15（1 μM）和 G-1（2 μM）进行处理。此外，通过 MTT 法分析细胞活力，利用共聚焦显微镜检测细胞凋亡，并通过蛋白质免疫印迹（Western Blot）和实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）分析探究其分子机制。在体内研究中，斑马鱼被分为六组（每组 n = 12）。

结果显示，Ralo 和 Fulve 处理显著提高了暴露于 Halo 的细胞活力，而 G-15 处理则降低了细胞活力。而且，Ralo 和 Fulve 通过增强 Halo 处理细胞中 Nrf₂/HO-1/Bcl₂的 qRT-PCR 表达，减少 Bax 表达，大幅逆转了活性氧（ROS）的生成和细胞凋亡。此外，Ralo 和 Fulve 处理增强了 Halo 处理细胞中 GPER₁的表达，而 G-15 处理则使其降低。进一步研究发现，给 Halo 处理的斑马鱼注射 Ralo 和 Fulve，可改善其总游动距离、平均速度和僵住样行为，恢复其抗氧化活性。

研究结果表明，Ralo 和 Fulve 可以激活 GPER₁/Nrf₂/HO-1 信号通路，对 Halo 诱导的神经毒性具有神经保护作用，这一成果有望用于神经系统疾病的管理。