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这篇综述聚焦糖尿病与心血管疾病共同遗传景观，探讨研究成果及对疾病防治的意义。
### 一、引言
2 型糖尿病显著增加心血管疾病（CVD）风险，二者紧密关联。早期研究发现糖尿病患者动脉粥样硬化加速，流行病学研究也证实其心血管并发症风险更高，且具有独特临床特征 。虽然二者存在共同风险因素，但血糖异常增加了复杂性，“共同土壤” 假说认为它们源于共同的遗传和环境因素，但遗传联系尚不明晰。现代人类遗传流行病学研究为探究其提供了途径，但此前研究存在局限，疾病的高病因异质性也增加了研究难度。本文旨在综述相关研究进展，为疾病防治提供参考。
二、2 型糖尿病与 CVD 共享遗传区域的发现
2 型糖尿病和 CVD 都是复杂疾病，遗传因素影响显著，遗传度在 30 - 70%。全基因组关联研究（GWAS）已识别出众多与它们相关的基因组位点，这为研究疾病发病机制和共同分子过程提供了契机。
以往研究发现 2 型糖尿病与 CVD 存在显著遗传相关性，但确定共享基因组区域颇具挑战。早期研究指出胰岛素抵抗途径相关基因以及 IRS1 基因附近区域、9p21 染色体上 CDKN2A 和 CDKN2B 基因附近区域与二者有关。后续研究通过先进统计遗传方法，如双变量 GWAS、全基因组相互作用研究（GWIS）等，发现了更多共享遗传变异和区域，涉及胰岛素抵抗、血脂异常、炎症等多种途径。
不同种族人群中，2 型糖尿病和 CVD 的遗传结构存在差异。中国人群研究发现 PDE1A 附近的非编码变异与 2 型糖尿病患者的 CAD 风险相关；埃及人群研究显示携带 APOE E3/E4 基因型的 2 型糖尿病患者 CVD 风险增加；多族裔研究表明 9p21 位点的常见单倍型在非洲人群中与 CAD 风险无关联。这些研究凸显了特定人群遗传风险因素的差异，提示需进一步研究不同人群的共享遗传风险因素。
三、分区多基因评分中的重叠遗传信号
除了遗传发现方法，多基因评分可用于预测 2 型糖尿病患者的并发症风险。传统多基因评分存在局限性，而更复杂的软聚类算法可更好地捕捉疾病分子异质性。
Udler 等人应用贝叶斯软聚类方法，识别出 5 个与 2 型糖尿病发病机制相关的遗传变异簇，包括胰岛素缺乏和胰岛素抵抗相关簇。基于这些簇生成的分区多基因评分显示，由不良体脂分布驱动糖尿病风险的个体，CAD 风险增加。
2 型糖尿病全球遗传倡议（T2DGGI）的研究进一步完善了对疾病相关生物学过程和分子途径的理解，识别出更多与 2 型糖尿病相关的遗传变异和新的基因簇。这些发现不仅有助于识别特定并发症风险个体，还为疾病机制和进展提供了分子层面的见解，但目前亚型分类方法的预测准确性仍有待提高。
四、2 型糖尿病中 CVD 潜在分子过程的因果证据
针对 2 型糖尿病患者预防 CVD 的靶向治疗需基于因果风险因素。虽然普遍认为 2 型糖尿病会导致 CVD，但也有观点认为 CVD 可能影响 2 型糖尿病的发展，不过孟德尔随机化（MR）研究对此支持较少。
关于血糖异常作为 2 型糖尿病患者 CVD 风险因素的因果作用一直存在争议。流行病学研究表明其与 CVD 有关，但强化血糖管理的临床试验并未一致显示能改善心血管结局。MR 研究利用遗传变异作为工具变量，为二者关系提供了新证据。多项 MR 研究表明，2 型糖尿病和相关血糖特征与 CVD 发展存在因果关联，如升高的 HbA1c与 CAD 风险增加相关，早期血糖改变可能导致 CAD。
除血糖异常，胰岛素抵抗相关因素对理解二者关联也至关重要。研究发现与胰岛素抵抗表型相关的基因组区域，其机制涉及外周脂肪量减少和心血管代谢风险增加。同时，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）虽能降低 CVD 风险，但可能增加 2 型糖尿病风险，这一悖论与肝脂肪酸摄取和脂肪组织功能障碍相关基因有关，部分通过增加肥胖介导，临床中对此应予以关注。
五、研究差距、机遇与未来方向
当前医疗指南在预防 2 型糖尿病患者 CVD 方面存在局限，需要更具针对性的方法。尽管减肥药物在降低心血管风险方面有一定效果，但存在成本高、个体反应差异大等问题。为有效防治心血管代谢疾病，需深入研究生物过程，包括细胞内机制以及遗传和环境因素的相互作用。
在识别更多共享遗传位点方面，扩大样本规模、纳入多样化人群以及开发更先进的统计方法至关重要。同时，结合表观基因组学、转录组学等多组学研究，有助于揭示疾病的关键特征。此外，单 - 细胞测序技术、创新研究方法以及基因编辑技术的应用，为深入理解疾病机制提供了有力工具。
不同种族人群的 2 型糖尿病亚型存在差异，研究这些差异有助于发现新的遗传风险因素和制定个性化干预措施。早期发病的 2 型糖尿病与 CVD 之间存在更强的遗传联系，明确相关基因、分子途径和细胞机制，对干预这一高危人群意义重大。
六、结论
糖尿病及其心血管代谢并发症带来的挑战日益严峻。尽管在理解疾病机制方面取得了进展，但仍存在关键知识缺口，尤其是疾病早期的细胞和分子过程。技术进步和计算工具为填补这些缺口提供了机遇，通过深入研究有望推动精准医学发展。在社会层面，改善健康的社会决定因素对减轻糖尿病负担至关重要。未来研究和政策制定需综合考虑社会因素、生活方式改变和遗传易感性，以更好地防治糖尿病和心血管疾病，减轻疾病负担。
