新型降尿酸药多替诺拉对慢性肾病患者肾功能的独特保护作用

研究人员对比多替诺拉（dotinurad）与非布司他对 CKD 伴高尿酸血症患者肾功能影响，发现多替诺拉有肾保护作用。

　　### 慢性肾病与高尿酸血症：亟待突破的治疗困境
在健康医学领域，慢性肾病（CKD）正逐渐成为一个沉重的公共卫生负担，发病率日益攀升。高尿酸血症与 CKD 之间存在着千丝万缕的联系，它不仅和 CKD 的发生紧密相关，还在已有 CKD 患者的病情进展中扮演着重要角色。然而，二者之间的关系却十分复杂，到底高尿酸血症是 CKD 恶化的 “元凶”，还是仅仅作为反映肾脏功能异常的 “信号兵”，一直是医学界争论的焦点。

目前，降尿酸药物是干预高尿酸血症的重要手段，但这些药物对 CKD 的影响却充满争议。以往研究多集中于黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs），比如别嘌醇和非布司他，小规模研究显示它们能降低血尿酸水平，似乎对预防 CKD 进展有益。可大规模随机对照试验却发现，这些药物对肾脏结局并没有明显的改善作用。此外，像苯溴马隆这类促尿酸排泄药，虽有研究表明其在预防 CKD 进展上可能更具优势，但相关结论也有待进一步验证。

近年来，一种新型促尿酸排泄药多替诺拉（dotinurad）进入人们的视野。它通过选择性抑制尿酸转运蛋白 1（URAT1），增加尿液尿酸排泄，进而降低血尿酸水平。已有观察性研究显示多替诺拉能有效降低 CKD 患者的尿酸水平，可它对 CKD 患者肾功能的影响究竟如何，还缺乏深入研究。正是在这样的背景下，日本鸟取大学医学部（Tottori University Faculty of Medicine）等机构的研究人员开展了这项研究，旨在对比多替诺拉和非布司他对 CKD 伴高尿酸血症患者肾功能的影响，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究方法：回顾性研究探索药物奥秘

研究人员开展了一项回顾性研究，研究对象为 2023 年 1 月至 2024 年 8 月在鸟取大学医院因高尿酸血症新开始降尿酸药物治疗的 CKD 患者。研究人员详细记录患者的各项信息，包括年龄、性别、身体指标、血压以及痛风病史等。同时，收集患者治疗前、治疗开始时（基线）以及治疗 3 个月后的实验室数据，涵盖血清尿酸（UA）、肌酐、血脂、糖化血红蛋白（HbA₁c）、尿 pH 值、尿肌酐、尿蛋白、尿 N - 乙酰 -β -D - 葡萄糖苷酶（NAG）、尿尿酸等。通过计算尿尿酸与肌酐比值（UUCR）和尿酸排泄分数（FEUA）评估尿尿酸排泄情况，还采用基于胱抑素 C 的估算肾小球滤过率（eGFR_cys）来进一步确认肾功能变化。在统计分析上，运用多种检验方法，如 Student’s t 检验、配对 t 检验、Mann–Whitney 检验、Wilcoxon 检验、双向方差分析和 Pearson 相关系数分析等，探究不同变量之间的关系。

研究结果：多替诺拉展现独特优势

1. 患者基本特征：最初招募 83 例患者，经排除标准筛选后，58 例患者纳入最终分析。患者中肾硬化是 CKD 的主要病因，其次是慢性肾小球肾炎。多数患者使用肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂（RAS - i），部分患者使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2 - i）。在多替诺拉组和非布司他组之间，除尿 NAG 外，其他实验室参数无显著差异。
2. 降尿酸效果差异：治疗 3 个月后，多替诺拉和非布司他均显著降低血清 UA 水平。多替诺拉使血清 UA 从 8.40 ± 1.11mg/dL 降至 6.50 ± 0.80mg/dL，非布司他则从 8.91 ± 1.21mg/dL 降至 6.05 ± 1.28mg/dL。但二者对尿尿酸排泄影响不同，多替诺拉使 UUCR 从 0.35 ± 0.15g/gCr 升至 0.40 ± 0.21g/gCr，FEUA 从 7.21% ± 2.73% 升至 9.71% ± 3.76%；非布司他却使 UUCR 降至 0.21 ± 0.06g/gCr ，FEUA 降至 4.84% ± 2.73%。而且，非布司他降低血清 UA 的幅度更大。
3. 肾功能变化：CKD 患者肾功能呈进行性下降，治疗前 eGFR 为 36.6 ± 18.2mL/min/1.73m² ，治疗开始时降至 33.6 ± 17.4mL/min/1.73m²。多替诺拉治疗 3 个月后，eGFR 从 33.9 ± 15.2mL/min/1.73m²升至 36.2 ± 15.9mL/min/1.73m²；非布司他治疗后 eGFR 无明显变化。多替诺拉组 eGFR 百分比变化显著高于非布司他组，且多替诺拉治疗与 eGFR 百分比变化增加显著相关。此外，多替诺拉治疗还降低了血清胱抑素 C 水平，改善了 eGFR_cys。
4. 其他指标变化：治疗期间，两组患者尿蛋白与肌酐比值（UPCR）、尿 NAG 和尿 pH 值均无显著变化。多替诺拉组无患者发生肾结石，部分患者因基线尿液酸化接受碱补充治疗。

研究结论与意义：开启肾保护新方向

这项研究对比了多替诺拉和非布司他对 CKD 伴高尿酸血症患者肾功能的影响，发现二者都能有效降低血清 UA 水平，但多替诺拉在改善肾功能方面表现更为突出，它能显著提升 eGFR，且不增加尿蛋白或肾小管损伤标志物。这表明多替诺拉除了降低尿酸外，可能还存在其他肾保护机制。研究还发现，CKD 患者中肾性尿酸排泄减少型高尿酸血症较为常见，多替诺拉治疗后 UUCR 和 FEUA 显著增加，提示其可能通过减少肾小管对尿酸的重吸收发挥作用。

不过，该研究也存在一定局限性，如 eGFR 增加可能是肾小球高滤过的反映，联合用药可能影响结果，样本量较小且为单中心回顾性研究，存在选择偏倚等。尽管如此，这项研究依然为 CKD 伴高尿酸血症的治疗提供了新的思路，多替诺拉有望成为预防 CKD 患者肾功能下降的新选择，后续还需要更多大规模前瞻性研究加以验证。