编辑推荐：
为解决杜氏肌营养不良症（DMD）治疗难题，研究人员探究其致病特征及糖皮质激素作用，发现 EZH2 抑制剂可改善肌肉表型。
杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种严重的 X 连锁隐性遗传性肌肉疾病，就像一个隐匿在基因中的 “恶魔”，无情地侵蚀着患者的肌肉。每 5000 名男性中约有 1 人会不幸中招，他们的肌肉逐渐萎缩无力，生活被痛苦和不便笼罩，生命也常常在二十岁左右就戛然而止。
目前，虽然基因编辑疗法为 DMD 的治疗带来了一丝希望，但临床应用的道路上仍布满荆棘，比如难以确定临床疗效、无法有效控制潜在的脱靶效应等。而糖皮质激素（如地夫可特、泼尼松）虽能延缓疾病进展，却也伴随着肥胖、行为改变、身材矮小和骨质减少等诸多副作用，就像 “饮鸩止渴”，让患者陷入两难境地。因此，寻找更安全有效的治疗方法，成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了揭开 DMD 的神秘面纱，探索更有效的治疗策略，首尔国立大学医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为 DMD 的治疗开辟了新的方向。
研究人员运用了多种前沿技术方法。在样本方面，收集了人类患者（包括 3 名 DMD 男性患者、3 名贝克肌营养不良症（Becker muscular dystrophy，BMD）男性患者和 5 名健康对照男性）的股四头肌活检样本，以及小鼠（野生型 DBA/2J 小鼠、D2.B10-Dmdmdx/J（D2-mdx）小鼠和接受地夫可特治疗的 D2-mdx 小鼠）的后肢和股四头肌样本。关键技术上，采用单细胞 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）来分析单个肌肉细胞的转录组，获取细胞的基因表达信息；运用空间转录组分析观察细胞间的相互作用，了解细胞在组织中的空间分布和功能联系。
研究结果如下：
- 细胞特征分析：snRNA-seq 分析显示，DMD 和 BMD 患者的肌肉组织中，纤维脂肪祖细胞（fibro-adipogenic progenitors，FAPs）和髓系细胞谱系扩张，而肌纤维数量减少。在 D2-mdx 小鼠模型中也观察到类似现象，且地夫可特治疗后，髓系细胞频率降低，肌纤维增加。同时，空间转录组分析发现，DMD 患者肌肉组织中卫星细胞、髓系细胞和淋巴细胞的共定位增加，提示这些细胞间存在局部相互作用。
- 地夫可特的作用机制：研究人员对不同细胞类型进行差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）分析，发现地夫可特能降低髓系细胞中鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors，GEFs）（如 DOCK2、DOCK8 和 DOCK10）的表达，抑制 RhoA 介导的肌动蛋白重塑、细胞迁移和免疫激活；还能减弱淋巴细胞中与造血、B 细胞分化、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）产生等相关基因的表达。然而，地夫可特对卫星细胞、肌肉细胞和 FAPs 却有负面影响，导致肌肉再生相关基因减少，肌肉结构基因表达降低，FAPs 中促纤维化标记物增加。
- EZH2 的作用及抑制剂效果：研究聚焦于卫星细胞，发现其在 DMD 和 BMD 患者中增殖活性增强，且增殖的卫星细胞中 EZH2 表达增加。通过给 D2-mdx 小鼠使用 EZH2 抑制剂（GSK126 和他泽司他），结果令人惊喜：肌肉表型得到显著改善，与地夫可特治疗效果相当甚至更好。肌肉纤维化减轻，中央核百分比降低，肌纤维横截面积增大，握力增强。进一步研究发现，EZH2 抑制剂能维持免疫抑制作用，同时克服地夫可特引起的肌肉无力和纤维化问题，激活卫星细胞中的肌肉分化关键转录因子 Myog，促进肌肉细胞分化，恢复肌肉干细胞极性。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，虽然目前地夫可特仍是 DMD 的标准治疗药物，但长期使用副作用明显，开发新的治疗方法迫在眉睫。他们的研究揭示了 DMD 患者肌肉组织中细胞和分子水平的变化，明确了地夫可特的作用机制，以及 EZH2 在卫星细胞中的双重作用。EZH2 抑制剂展现出了巨大的治疗潜力，有望与地夫可特联合使用，为 DMD 患者带来新的希望。不过，目前研究还存在一些局限性，如无法对人类增殖卫星细胞进行染色质免疫沉淀测序（Chromatin Immunoprecipitation Sequencing，ChIP-seq）分析，未检测到 DMD 患者肌纤维的坏死和凋亡信号，且人和小鼠淋巴细胞对治疗的反应存在差异等。未来还需要进一步研究 EZH2 抑制剂的剂量依赖性和时间效应，评估其对卫星细胞动力学的长期影响以及潜在的脱靶效应，以确保治疗的安全性和有效性。
总之，这项研究为 DMD 的治疗提供了新的靶点和策略，让我们在攻克 DMD 的道路上迈出了重要一步，相信在科研人员的不断努力下，DMD 患者终将迎来新的曙光。
