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为探究 Fuchs 角膜内皮营养不良（FECD）发病机制，研究人员聚焦 METTL3 - m6A，发现其可调控疾病进程，为治疗提供新策略。
Fuchs 角膜内皮营养不良研究新突破：开启治疗新希望
在眼科疾病的领域中，Fuchs 角膜内皮营养不良（Fuchs endothelial corneal dystrophy，FECD）就像一个隐藏在黑暗中的 “视力杀手”。它是导致视力威胁的角膜内皮营养不良的主要原因，目前还没有有效的药物治疗方法。患者只能依靠异体角膜移植来恢复视力，然而，全球角膜供体的极度短缺，平均 70 个患者才可能有 1 个角膜可用，而且免疫排斥反应也让这种手术的广泛实施困难重重。因此，开发有效的非手术治疗策略迫在眉睫，而这一切的关键，就在于深入了解 FECD 发病机制的分子机制。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院等机构的研究人员勇挑重担，针对 FECD 展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为我们带来了新的希望。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过构建 UVA 诱导的 FECD 体内和体外模型，模拟疾病发生过程。接着，采用转录组测序（RNA - seq）和 m6A 测序（m6A - seq）技术，全面分析 FECD 模型中的基因表达变化和 m6A 修饰情况。同时，利用基因沉默技术，如小干扰 RNA（siRNA）介导的基因沉默，来探究关键基因的功能。此外，还运用了 Western blot 分析、免疫荧光染色等技术，从蛋白水平和细胞层面观察相关指标的变化 。
下面来详细看看研究的具体结果。
- FECD 中的全局高甲基化：研究人员建立了 UVA 诱导的 FECD 体内外模型，通过 RNA 点杂交分析发现 FECD 中总 m6A 水平增加。转录组 m6A 测序和 RNA 测序结果显示，FECD 组与对照组相比，存在大量差异 m6A 峰，表明 FECD 存在全局高甲基化。进一步分析发现，差异 m6A 峰主要富集在与 TGF-β 信号通路相关的转录本上。
- TGF-β 信号通路的激活：基于生物信息学分析，研究人员发现携带差异 m6A 峰的转录本主要富集在 TGF-β 信号通路相关的条目上。对 TGF-β 家族的 m6A 谱分析表明，TGFB2 mRNA 的 m6A 水平显著增加，且其蛋白水平也升高，同时 TGF-β 信号通路下游介质的磷酸化水平增加，表明该信号通路在 FECD 中被激活。
- METTL3 对 TGF-β 信号通路的调控：研究人员发现 m6A 修饰的调节因子 METTL3 在 FECD 组中显著上调。通过基因沉默和过表达实验证实，METTL3 可以调节 TGFB2 mRNA 的 m6A 水平，进而调控 TGF-β 信号通路的激活。使用 METTL3 的选择性抑制剂 STM2457 也得到了类似的结果。
- METTL3 - m6A - TGF-β 信号轴对 cEndMT 的调控：在 FECD 发病过程中，角膜内皮细胞（CECs）会通过角膜内皮 - 间充质转化（cEndMT）转变为间充质细胞。研究表明，METTL3 - m6A - TGF-β 信号轴参与了 cEndMT 过程的调控。在体外和体内实验中，抑制 METTL3 的表达或活性，或者抑制 TGF-β 信号通路，都可以改善 cEndMT 过程，缓解 FECD 的进展。
- METTL3 对 TGF-β2 翻译的调控机制：研究人员进一步探究了 METTL3 调控 TGF-β2 表达的机制，发现其通过 YTHDF1 依赖的方式促进 TGF-β2 的翻译。敲低或过表达 YTHDF1 可以影响 TGF-β2 的蛋白水平，而对其 mRNA 水平没有影响。并且，YTHDF1 与 m6A 修饰的 TGFB2 mRNA 结合，其结合能力依赖于 TGFB2 mRNA 3′UTR 中的 m6A 基序。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了 METTL3 - m6A 介导的调控 cEndMT 过程的独特机制，为 FECD 的治疗提供了新的策略。不过，研究也存在一定的局限性。例如，研究模型主要受外部环境刺激影响，没有充分考虑遗传因素；研究仅探讨了 m6A 修饰在 cEndMT 中的作用，未涉及氧化损伤；实验中角膜水肿数据存在不均匀性等。
尽管如此，这项研究意义重大。它首次明确了 METTL3 - m6A - TGF-β 信号轴在 FECD 发病机制中的关键作用，为后续开发针对 FECD 的新型治疗方法指明了方向。未来，或许可以通过靶向 METTL3 信号通路，研发出能够延缓 FECD 进展的药物，让众多患者重见光明。这一研究成果就像黑暗中的一盏明灯，为眼科疾病的研究和治疗开辟了新的道路，相信在不久的将来，会给 FECD 患者带来更多的希望和曙光。
