综述：Omega-6 多不饱和脂肪酸及其代谢产物：肺动脉高压的潜在靶向疗法

本文聚焦 Omega-6 多不饱和脂肪酸（ω-6 PUFAs）及其代谢产物与肺动脉高压（PH），探讨其靶向治疗潜力。

　　

肺动脉高压概述

肺动脉高压（PH）是一类严重的心肺疾病，以肺血管重塑、血管收缩和血栓形成为特征，最终可导致右心衰竭甚至死亡。其发病机制极为复杂，涉及遗传、免疫炎症、血管活性物质失衡以及能量代谢异常等多个方面。

遗传学因素在 PH 发病中起着关键作用，例如 BMPR2 基因突变会影响肺血管平滑肌细胞的正常功能，进而引发血管结构异常和重塑。

血管活性物质失衡方面，肺血管的收缩和舒张由多种因素共同调节。内皮素 - 1（ET-1）是强效的血管收缩因子，与之相对的一氧化氮（NO）和前列环素则是舒张因子。NO 通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）作用于 L - 精氨酸生成，激活可溶性鸟苷酸环化酶，产生环磷酸鸟苷（cGMP），促使血管平滑肌细胞舒张。而前列环素（PGI₂）由花生四烯酸经血管内皮细胞环氧化酶和前列环素合酶作用生成，它能结合血管平滑肌细胞上的前列环素受体（IP），刺激环磷酸腺苷（cAMP）增加，激活蛋白激酶 A（PKA），降低细胞内钙离子浓度，实现血管舒张。当这些收缩和舒张因子失衡时，就可能导致肺血管平滑肌收缩，引发 PH。

免疫炎症异常也是 PH 发病的重要机制。在 PH 患者和动物模型中，大量免疫细胞浸润在肺血管周围，同时补体、免疫球蛋白和炎症因子也会沉积。患者外周血中各种细胞因子水平显著升高，还存在特异性自身抗体，这些都表明免疫细胞功能改变和细胞因子释放失调在肺血管重塑中发挥着重要作用。

此外，PH 患者肺血管壁细胞存在代谢异常，尤其是葡萄糖代谢。正常情况下，这些细胞主要通过氧化磷酸化产生能量，但在 PH 时，其代谢模式类似于肿瘤细胞的 Warburg 效应，即从有氧磷酸化转变为有氧糖酵解，即使在氧气充足的情况下，也更多地依赖糖酵解供能。这种异常代谢转变促进了肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增殖和细胞外基质的产生，进而推动肺血管重塑。

Oxylipins 与肺动脉高压的关联

Oxylipins 是一类由多不饱和脂肪酸（PUFAs）氧化产生的脂肪酸，通过环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）、细胞色素 P450（CYP450）和非酶促（NE）等多种途径生成，在 PH 的发生发展中起着关键作用。

研究发现，Oxylipins 与各类 PH 密切相关。例如，PGE₁、PGE₂和 PGF₂α 等 Oxylipins 水平升高与支气管肺发育不良相关的 PH 严重程度有关；在严重 PH 患者中，肺组织中 5 - 氧代二十碳四烯酸、5-HETE、12-HETE 和 15-HETE 等物质的水平显著上升；PH 患者中，PGI₂/TXB₂比值较低且 12-HETE 和 15-HETE 水平较高的患者生存率更差；PH 患者尿液中 11 - 脱氢 - TXB₂排泄增加，而 2,3 - 二去甲 - 6 - 酮 - 前列腺素 F1α 则减少。这些现象表明 Oxylipins 在 PH 中发挥着多样的作用，但其具体机制仍有待进一步研究。

ω-6 多不饱和脂肪酸及其代谢产物的作用

ω-6 PUFAs 及其代谢产物在 PH 的发病机制中扮演着重要角色，不同的代谢产物具有不同的生物学活性。

1. 亚油酸（LA）及其衍生的 Oxylipins：LA 是一种重要的膳食多不饱和脂肪酸，对细胞膜合成和心血管健康至关重要。在 PH 中，LA 可增加肺成纤维细胞中的 cAMP 水平，参与细胞增殖和细胞外基质沉积。同时，它会破坏肺动脉内皮细胞（PAECs）的屏障功能，增强白蛋白在细胞单层间的转移。此外，LA 还具有促炎特性，能诱导核因子 -κB（NF-κB）的 DNA 结合活性，上调 PAECs 中白细胞介素 - 6（IL-6）的表达和产生。它还可能通过减少前列环素的生成和增加内皮一氧化氮合酶（eNOS）的活性，影响肺血管的收缩。并且，LA 会降低 PPARγ 的表达和激活，而 PPARγ 在修复 DNA 损伤和逆转实验性 PH 中具有重要作用。
   • LA 经 LOX 途径产生的 Oxylipins：13-HODE 由 LA 经 15-LOX 作用生成，在血管平滑肌细胞中作为血管收缩剂，通过促进钙离子内流发挥作用，这一过程与 cGMP 水平升高和 L 型通道激活有关。同时，13-HODE 还能减弱凝血酶激活的血小板与 PAECs 之间的黏附。氢过氧化亚油酸（HPODE）也是 LA 经 LOX 途径产生的 Oxylipin，它会降低内皮单层中蛋白聚糖的代谢，破坏肺动脉内皮屏障功能，提示其在 PH 相关的内皮功能障碍中可能发挥作用。
2. γ- 亚麻酸（GLA）：富含 GLA 的饮食对肺动脉高压（PAH）具有积极影响，它能增加 PGE₁和 15-HETrE 的水平，有助于减轻肺部炎症和纤维化，保护肺和心脏免受 PAH 和右心室衰竭的侵害，显示出作为 PH 靶向治疗的潜力。
3. 二高 -γ- 亚麻酸（DGLA）及其衍生的 Oxylipins
   • DGLA 经 COX 途径产生的 Oxylipins：前列腺素 E1（PGE₁）由 DGLA 经 COX 途径合成，是一种强效的肺血管扩张剂，能显著降低平均肺动脉压（PAP）和血管阻力，改善严重 PH 患者的氧合和心肺功能。它还能减少血管壁的肌肉化，降低血管性血友病因子（VWF）和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，抑制 PASMC 的迁移和增殖，通过调节缺氧诱导因子（HIF）通路增强间充质干细胞（MSCs）在 PAH 治疗中的潜力。然而，也有研究表明 PGE₁和 PGE₂可能刺激 PASMC 的增殖。
   • DGLA 经 LOX 途径产生的 Oxylipins：15 - 羟基二十碳三烯酸（15-HETrE）具有抗炎特性，在肺部炎症和纤维化的调节中发挥作用，但其在 PH 中的具体作用仍在深入研究中。
4. 花生四烯酸（AA）衍生的 Oxylipins
   • COX 途径：COX 在 AA 转化为前列腺素（PGs）和血栓素的过程中起着关键作用。血栓素 A2（TXA₂）由 AA 经 COX 和血栓素合酶 1（TBXAS1）合成，它能调节肺动脉张力，促进血小板聚集、血管收缩和细胞有丝分裂。TXA₂通过多种机制诱导肺血管收缩，如抑制 Na⁺/K⁺-ATP 酶活性、抑制电压门控钾通道（K_v）电流、激活 PKCα-p38MAPK-Giα-cPLA₂通路等，最终导致细胞内钙离子浓度升高。此外，TXA₂还能促进 PASMC 的增殖、收缩和氧化应激，导致肺血管重塑。TXB₂是 TXA₂的主要稳定代谢产物，在 PH 时其血液浓度显著升高，但它在 PH 中的具体作用是因果关系仍不明确。
   • PGs 分类及作用：PGs 分为经典 PGs 和环戊烯酮 PGs（cyPGs）。经典 PGs 中的 PGH₂是 COX 代谢途径中的重要中间物质，也是肺血管收缩的重要介质。PGE₂在不同细胞中具有多种作用，它能增强人肺微血管内皮细胞的屏障功能，降低血管通透性，在急性低氧性肺动脉高压中，它与 PLA₂密切相关，参与炎症反应的调节。同时，PGE₂还能通过激活 EP4 受体扩张人肺静脉，在特发性肺纤维化（IPF）中具有抗纤维化作用，但在 PH 中对肺外膜成纤维细胞的影响仍需进一步研究。PGF₂α 是一种稳定的血管活性化合物，参与平滑肌收缩、血管和支气管的收缩以及炎症反应，它通过激活 TP 受体和 FP 受体，促进钙离子内流，导致肺血管收缩。PGI₂具有抑制血小板聚集、血管舒张和抗炎等有益作用，在严重 PH 中，其水平下降与右心室纤维化、肺血管收缩、PASMC 增殖和 PAECs 功能障碍有关。PGI₂及其类似物在 PH 治疗中具有重要作用，能诱导 PASMC 凋亡，增加细胞内 cAMP 水平，实现血管舒张。PGD₂由 AA 经 COX 和两种 PGD₂合酶（PGDS）合成，其在 PH 中的作用较为复杂。研究发现，浸润肺巨噬细胞中 H-PGDS 表达降低会减少 PGD₂的产生，加重小鼠缺氧 / SU5416 诱导的 PH。PGD₂通过 DP1 受体发挥血管舒张作用，减轻缺氧诱导的肺血管重塑和 PH，但在新生儿持续性肺动脉高压综合征中，它对 PAP 和氧合没有改善作用。
   • 其他相关物质：异前列腺素如 8 - 异前列腺素（8-epi-PGF₂α）和 8-iso-PGF₂α 由酯化 AA 的非酶促过氧化产生，它们通过与血栓素受体（TP）结合发挥作用。在高海拔肺水肿和内毒素诱导的 PH 等疾病中，8-iso-PGF₂α 水平因氧化应激和炎症而升高，它能促进 PH 和右心室肥大的发展，涉及激活 PKC/RhoA/ROCK 通路，导致内皮素 - 1 产生增加和氧化应激。8-iso-PGF₂α 还能刺激 PASMC 释放钙信号，促进超氧阴离子积累，导致肺血管收缩，同时破坏血管内皮细胞的单层屏障功能，刺激人肺成纤维细胞的增殖和胶原合成。环戊烯酮 PGs（cyPGs）具有多种有益特性，如抑制炎症反应、抑制增殖和血管生成、促进细胞凋亡等。例如，PGA₂能增强内皮细胞的屏障功能，抑制 NF-κB 通路和黏附分子 ICAM-1 和 VCAM1 的表达；15d-PGJ₂作为 PPARγ 的配体，在肺组织中具有抗炎、抗增殖、抗纤维化、细胞保护和分解代谢等作用，还能促进 PAECs 释放 NO。
   • LOX 途径：脂氧合酶（LOX）将 AA 转化为炎症脂质介质，如羟基二十碳四烯酸（HETEs）和白三烯（LTs），这些物质参与了 PAH 中的氧化应激、炎症和微血管功能障碍。5 - 脂氧合酶（5-LO）催化生成的 LTB₄能调节多种细胞类型的功能，导致血管重塑。15-HETE 由 AA 经 15 - 脂氧合酶（15-LO）作用生成，在肺血管重塑和 PH 的发展中起着复杂的作用。它能促进 PASMC 和 PAECs 的增殖和表型改变，保护 PASMC 免受凋亡，增强肺动脉的血栓形成和炎症反应。15-HETE 通过多种信号通路发挥作用，如促进 sirtuin-1（SIRT1）的表达，激活 PDGFRβ/15-LO-2/15-HETE 信号通路，与缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）形成正反馈回路，激活 ROCK、PI3K/AKT 和 p38MAPK 通路等。此外，15-HETE 还参与了肺外膜成纤维细胞的调节、血管生成、炎症和血栓形成等过程。15 - 前列腺素脱氢酶（15-PGDH）能降解前列腺素，将 15 (S) HETE 转化为 15 - 酮 - 6Z,8Z,11Z,13E - 二十碳四烯酸（15-KETE），激活 ERK1/2 通路，促进 PAECs 的增殖和迁移，增加蛋白酶激活受体 2（PAR-2）的表达，有助于 PASMC 的增殖。5 - 羟基二十碳四烯酸脱氢酶（5-HEDH）将 15-HETE 转化为 15 - 氧代二十碳四烯酸（15-oxo-ETE），通过 AKT 信号通路保护 PASMC 免受凋亡。12 - 羟基二十碳五烯酸（12-HETE）由 AA 经 12 - 脂氧合酶（12-LO）催化生成，能增加 PASMC 中钙离子浓度，促进缺氧 PAECs 的迁移和血管生成，抑制 PAECs 的凋亡，可能与缺氧诱导的 PH 有关。虽然 5-HETE 在 PH 发生发展中的作用尚不明确，但早期研究表明，肺内输注 5-HETE 可导致肺血管收缩和肺水肿，它还能降低 PASMC 和 PA 中 Kv2.1 通道的表达。
   • CYP450 途径：细胞色素 P450（CYP450）酶将 AA 代谢为多种代谢产物，包括 16-、17-、18-、19-、20-HETE 和环氧二十碳三烯酸（EETs）。CYP2C 和 CYP2J 基因亚家族产生的 EETs 具有血管保护作用，如 8,9-EET、11,12-EET 和 14,15-EET 能促进 PAECs 的增殖，保护其免受凋亡，通过 JNK/c-Jun 通路促进肺高血压（PH）期间的血管生成。然而，可溶性环氧化物水解酶（sEH）会将 EETs 代谢为活性较低的二羟基二十碳三烯酸（DHETs），与肺血管重塑有关。抑制 sEH 可以减少 PASMC 的增殖和炎症，减轻肺血管重塑，改善单克隆抗体（MCT）诱导的 PH。CYP2J2 在 PH 中具有多种作用，过表达 CYP2J2 能通过激活 PPARγ 发挥抗炎作用，通过 PI3K/AKT 通路发挥抗凋亡作用，抑制 PAECs 的凋亡，刺激 PASMC 的迁移，改善 MCT 诱导的 PH 和肺部炎症。5,6-EET 对肺动脉张力的调节具有双重作用，在常氧条件下它能舒张肺动脉，而在缺氧条件下则会导致肺血管收缩，其作用机制与 COX-1 和 COX-2 有关，并且在不同直径的血管中反应不同。11,12-EET 能诱导全身循环部分血管舒张，但同时会增加右心室收缩压（RVSP）和缺氧性肺血管收缩，其机制与刺激线粒体大电导 Ca²⁺激活钾（BK）通道的 α 和 β(1) 亚基结合、促进收缩性前列腺素如 PGH₂和 TXA₂的作用以及招募瞬时受体电位 C6 通道有关。14,15-EET 能显著增加小鼠缺氧时的 RVSP，同时在 PAECs 中具有抗炎作用，通过抑制 LOX-1 受体表达和抑制 MAPK 和 NF-κB 通路的激活来减轻氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的炎症反应。20 - 羟基二十碳四烯酸（20-HETE）是 AA 经细胞色素 P4504A（CYP4A）催化的 ω- 羟化产物，它是一种内皮依赖性肺动脉扩张剂，在肺血管重塑中起重要作用。20-HETE 能抑制肺动脉中 Na⁺K^-ATP 酶活性，导致血管舒张，同时通过 Rho 激酶途径促进急性肺血管收缩，诱导 NFAT3 易位。在 PAECs 中，20-HETE 能激活 eNOS，增强 NO 的释放，参与肺血管舒张，还能保护 PAECs 免受缺氧诱导的氧化应激和凋亡。在 PASMCs 中，20-HETE 能诱导 BCL-2 的表达，保护 PASMCs 免受凋亡，但同时也能诱导其过度增殖和 ROS 产生。此外，20-HETE 还能刺激 PAECs 产生 ROS，可能促进血管修复，抑制 miR-143 和 miR-133a 的表达，抑制血管平滑肌细胞的合成 / 分泌表型。在血管内皮细胞中，AA 的 15 - 脂氧合酶（15LO）代谢产物 15 - 羟基 - 11,12 - 环氧二十碳三烯酸（15-H-11,12-HEETA）和 11,12,15 - 三羟基二十碳三烯酸（11,12,15-THETA）作为内皮源性超极化因子，通过激活平滑肌的 K 通道诱导血管舒张。

研究总结与展望

综上所述，ω-6 PUFAs 及其代谢产物在肺动脉高压（PH）的发生和发展中起着重要作用。尽管其具体机制尚未完全明确，但已有研究表明它们具有潜在的治疗价值。目前，针对这些不稳定氧化脂质代谢<>

现有研究为深入理解 ω-6 PUFAs 及其代谢产物在 PH 中的作用奠定了基础，但仍存在诸多问题亟待解决。在未来研究中，需要进一步探究 ω-6 PUFAs 及其代谢产物在 PH 中的具体作用机制，明确它们在不同类型 PH 中的差异和共性，以及它们与其他致病因素之间的相互关系。

同时，目前 ω-6 PUFAs 及其代谢产物仅在动物模型和细胞实验中进行了研究，尚未开展相关的临床试验，其在 PH 患者中的疗效尚不明确。因此，需要开展更多的临床研究，验证其在人体中的有效性和安全性。

此外，ω-6 PUFAs 的代谢产物性质不稳定，可用于外源性添加的产品较少。未来研究需要根据其特性开发稳定的剂型，结合代谢组学和多靶点干预策略，制定更有效的个体化治疗方案。通过深入研究这些方面，有望为 PH 的治疗带来新的突破，为患者提供更有效的治疗手段，改善患者的预后和生活质量。