新型苯乙酰肼席夫碱金属衍生物在抗癌领域的突破性研究

为探索新型抗癌药物，研究人员合成苯乙酰肼席夫碱金属衍生物，发现镉配合物抗癌效果佳，意义重大。

　　在医学和药物研发的广阔领域中，癌症治疗一直是备受瞩目的焦点。长久以来，寻找高效且低毒的抗癌药物都是科研人员努力的方向。席夫碱金属配合物因其在医学领域的潜在价值，尤其是与核酸（DNA 和 RNA）的高结合能力，成为了抗癌药物研发的热门对象。然而，尽管已有不少关于席夫碱金属配合物的研究，但仍需要深入探索不同金属配合物的特性以及它们对各类癌细胞的作用效果，以发现更具潜力的抗癌药物。

在此背景下，来自埃及的研究人员开启了一项意义非凡的研究。他们的研究成果发表在《BMC Chemistry》上，为抗癌药物的研发带来了新的希望。

在研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。通过光谱分析（如 FT - IR、1H - NMR、UV - Vis 光谱等）对合成的化合物进行结构表征，利用热重分析（TGA）探究配合物的稳定性，借助密度泛函理论（DFT）计算获取配体及其配合物的优化结构，运用分子对接研究配体和配合物与受体的结合方式，还通过 MTT 法检测化合物对不同细胞系的细胞毒性。

研究结果如下：

1. 光谱研究：通过 FT - IR 光谱对席夫碱配体H2?L及其金属配合物进行分析，结果表明，配体以酮式结构存在于固态，且不同金属配合物的 FT - IR 光谱显示出配体参与配位的位点特征。例如，铁配合物中，(C=O)和(C=N)基团的伸缩振动带发生明显位移，羟基的伸缩振动带消失，(C?O)的伸缩频率发生变化，证实了去质子化的羟基与金属中心配位。1H - NMR 光谱数据进一步证实了配合物红外光谱的结果，如锌和镉配合物中，亚甲胺基质子信号发生位移，表明该基团与金属离子配位；铂配合物中，羟基质子信号在加入D2?O后消失，且芳香羟基质子信号发生明显位移，显示其与金属中心配位但未发生质子位移。
2. 热重研究：热重分析（TGA）显示，锌和镉配合物的热分解模式相似，均在 196 - 533°C 范围内经历三个分解步骤，第一步是乙酸根部分的消除，后两步是有机成分的损失，最终留下金属氧化物。铂配合物在 31 - 495°C 范围内分三步热分解，第一步失去 2.5 个H2?O分子，后两步去除全部有机成分，留下PtO。铁配合物则在 50 - 657°C 范围内一步分解，消除有机部分，留下金属铁。
3. 细胞毒性研究：研究人员用合成的席夫碱配体H2?L及其金属配合物处理五种人类细胞系（包括正常细胞 HSF 和多种癌细胞系），并与顺铂作为标准进行对比。结果发现，在四种测试的金属配合物中，镉配合物对人结肠直肠癌细胞系（HCT119）和人肝癌细胞系（HEPG2）表现出最佳的敏感性和选择性，其IC50?值分别为 0.329μg/ml 和 4.16μg/ml，选择性指数分别为 15.93 和 1.26。在人三阴性乳腺癌（MDA）细胞系中，铁配合物效果最佳，IC50?值为 7.58μg/ml，选择性指数为 2.09。而对于人肺癌细胞系（A549），席夫碱配体H2?L表现出最佳效果，IC50?值为 25.11μg/ml，选择性指数为 3.63 。
4. 对接研究：分子对接研究发现，配体和配合物与肝癌中蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）受体（PDB ID：5A19）的结合自由能不同。其中，镉配合物的结合自由能最负，为 - 33.1kCal/mol，表明其与受体的相互作用最强。不同配合物的对接活性位点主要位于不同的氨基酸上，如镉配合物主要在 Glu 和 Lys 氨基酸上，锌配合物主要在 Asp 氨基酸上。
5. 分子 DFT 研究：DFT 计算得到了配体和配合物的优化结构。配体的酮 - 烯醇式比烯醇 - 烯醇式更稳定，且从自然键轨道分析（NBO）可知，配体中 O1、O2 和 N2 等原子可能与金属离子配位。除了铂配合物呈平面正方形结构外，其他配合物中的金属原子均形成六配位的扭曲八面体几何构型。配合物的总能量比游离配体更负，表明配合物更稳定，且由于配体与金属离子的螯合作用，配合物的能隙（Eg?=ELUMO??EHOMO?）比配体更小。

研究结论和讨论部分指出，该研究成功合成并表征了新型席夫碱N′ - ((2 - 羟基萘 - 1 - 基) 亚甲基) - 2 - 苯乙酰肼（H2?L）及其金属配合物。这些配合物展现出不同的结构特征，如铁配合物的八面体结构、铂配合物的平面正方形结构以及锌和镉配合物的二聚体结构。在抗癌活性方面，镉配合物表现最为突出，对多种癌细胞系具有高敏感性和选择性，其IC50?值低于阳性对照顺铂，且选择性指数较高。其他配合物也对不同细胞系表现出一定的活性。分子对接和 DFT 计算从分子层面揭示了配体和配合物与靶点的相互作用机制以及它们的稳定性和反应性。总体而言，这些研究结果表明，这些金属配合物是极具潜力的抗肿瘤活性候选物，为新型抗癌药物的研发提供了重要的理论依据和实验基础，有望推动抗癌药物领域的进一步发展。