五味子乙素抗结直肠癌新机制：靶向 CXCL2/ERK/DUSP11 轴

研究人员为探究五味子乙素（Sch B）抗结直肠癌（CRC）机制开展研究，发现其通过抑制 CXCL2/ERK/DUSP11 轴发挥抗癌作用，为 CRC 治疗提供新方向。

　　在全球范围内，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，其中结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是不容小觑。据国际癌症研究机构数据显示，2022 年全球新增 CRC 病例达 193 万，占所有癌症诊断的 9.6%，死亡率高达 9.3%，已然成为癌症相关死亡的第二大原因。而且近年来，CRC 的发病率持续攀升，给全球健康带来了沉重负担。亚洲地区，尤其是中国，CRC 的新增病例和死亡人数占比极高。目前，CRC 的治疗主要依赖手术和药物，像 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）、瑞戈非尼、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康等药物是常用的治疗手段。然而，这些药物存在诸多问题，不仅会引发各种不良反应，影响患者的治疗依从性，而且对晚期 CRC 的治疗效果不佳，5-FU 在晚期 CRC 中的有效性不足 15%，还可能导致肝、肾和骨髓等不良反应，长期使用甚至会产生耐药性。

在这样的背景下，寻找新的治疗药物迫在眉睫。五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）作为五味子中的主要活性成分，在多种癌症治疗中展现出了显著的抗癌活性，如肝癌、乳腺癌和肺癌等。在 CRC 的治疗中，虽然已有研究表明 Sch B 具有抗癌作用，但其具体机制尚不明确。

为了深入探究 Sch B 抗 CRC 的机制，海军军医大学第二附属医院药学部等研究机构的研究人员展开了一系列研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》上，为 CRC 的治疗提供了新的思路和理论依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，运用细胞增殖实验、Transwell 实验、平板克隆形成实验等评估 Sch B 对 CRC 细胞系的抗癌效果。通过 RNA 测序（RNA-seq）和生物信息学分析，寻找潜在的作用靶点和信号通路。利用代谢组学技术，分析 Sch B 处理后 CRC 细胞的代谢变化。还进行了多组学整合分析，构建 “化合物 - 反应 - 酶 - 基因” 网络，深入探究 Sch B 抗 CRC 的机制。

研究结果如下：

1. Sch B 抑制 CRC 细胞增殖和迁移：一系列实验表明，Sch B 对 CRC 细胞系 HCT-116、HT-29 和 SW480 的增殖具有显著抑制作用，其抑制 HCT-116 细胞增殖的 IC₅₀值为 75 μM。同时，Sch B 还能抑制 HCT-116 细胞的侵袭和迁移，促进细胞凋亡。
2. ERK 信号通路被 Sch B 下调：RNA-seq 和加权基因共表达网络分析（WGCNA）显示，Sch B 处理后，MAPK 信号通路受到显著抑制，其中 ERK 亚通路的磷酸化水平明显降低，这表明 Sch B 可能通过抑制 ERK/MAPK 信号通路发挥抗 CRC 作用。
3. CXCL₂是促进 CRC 增殖的关键蛋白：通过生物信息学分析，发现 CXCR2 受体在 Sch B 治疗 CRC 的过程中起重要作用，其配体 CXCL₂在 CRC 组织中表达异常升高，且与 CRC 的分期呈负相关。进一步实验证实，CXCL₂可促进 CRC 细胞的迁移和增殖，而 Sch B 能抑制这一过程，表明 Sch B 可通过 CXCL₂/ERK 通路抑制 CRC 进展。
4. 代谢组学分析揭示 Sch B 对 HCT-116 细胞代谢的影响：代谢组学分析发现，Sch B 处理后，HCT-116 细胞的代谢谱发生显著变化，主要涉及精氨酸和脯氨酸代谢、泛醌和其他萜类醌生物合成、β- 丙氨酸代谢等途径。
5. 综合分析验证了 DUSP11 在 Sch B 抗 CRC 中的关键作用：多组学整合分析表明，双特异性蛋白磷酸酶 11（DUSP11）是连接 MAPK 信号通路和下游代谢通路的关键节点。Sch B 可上调 DUSP11 的表达，抑制 ERK 的磷酸化水平，进而抑制 ERK 通路的激活，发挥抗 CRC 作用。敲除 DUSP11 后，ERK 的磷酸化水平升高，进一步证实了 DUSP11 和 p-ERK 之间的相互影响。

研究结论和讨论部分指出，尽管目前的化疗、免疫和靶向治疗在一定程度上缓解了 CRC 的进展，但不良反应和耐药性限制了它们的临床应用。传统中药在 CRC 治疗中具有独特优势，Sch B 作为五味子的主要活性成分，在 CRC 治疗中展现出了巨大潜力。本研究首次揭示了 Sch B 通过抑制 CXCL₂/ERK/DUSP11 轴发挥抗 CRC 作用的新机制，这不仅加深了人们对传统中药抗癌作用的理解，也为临床应用 Sch B 治疗 CRC 提供了有力的理论支持。不过，研究也存在一些局限性，比如 Sch B 调节 CXCL₂/ERK/DUSP11 轴的直接靶点尚不明确，其对 DUSP11 的调控机制也有待进一步研究，未来还需要在体内实验中进一步验证这些结果。但总体而言，这项研究为 CRC 的治疗开辟了新的方向，有望推动 Sch B 在临床治疗中的应用，为广大 CRC 患者带来新的希望。