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本文聚焦尼罗替尼治疗阿尔茨海默病的潜力，探讨其机制、疗效及应用前景。
### 阿尔茨海默病（AD）现状
阿尔茨海默病作为痴呆的主要病因，严重影响患者的认知、思维和语言能力，使其无法独立进行日常生活。在美国，65 岁及以上的 AD 患者预计到 2060 年将激增至 930 万 。AD 的病理特征为大脑中淀粉样 β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）的积累，进而导致神经元损伤。Aβ 斑块由淀粉样前体蛋白（APP）异常裂解产生，以不溶性蛋白聚集体的形式在细胞外沉积；tau 蛋白的过度磷酸化则会破坏微管结构，形成细胞内 NFTs 。由于 AD 的复杂性和现有治疗手段的局限性，研发新的治疗策略迫在眉睫。
当前 AD 治疗手段
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 AD 治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，这些药物主要用于调节症状，而非改变疾病进程。AChEIs 如多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galantamine）和卡巴拉汀（rivastigmine），通过增加突触中乙酰胆碱的可用性，减缓 AD 患者的认知能力下降 。美金刚（memantine）是一种用于治疗中重度 AD 的 NMDA 受体拮抗剂，它通过非竞争性机制调节钙通量，减轻谷氨酸水平异常升高对神经元功能的损害 。此外，还有针对淀粉样蛋白的单克隆抗体类药物，如 lecanemab 和 donanemab，它们能够减少 Aβ 负担，在早期 AD 病例中适度减缓认知和功能衰退 。
药物再利用策略
在药物研发领域，药物再利用是一种新兴且具有潜力的方法。与传统的从头设计药物策略不同，药物再利用旨在探索现有药物治疗其他疾病的可能性。这种方法的优势在于药物已具备已知的安全性和药代动力学特征，可避免重复进行早期临床前试验和毒理学研究，节省时间和资源。确定再利用药物候选物的途径多样，既可以通过分析大规模数据集挖掘潜在的药物 - 疾病关联，也可以基于疾病机制和现有药物靶点进行假设驱动的筛选 。对于 AD 治疗而言，药物再利用有望开辟新的治疗途径。
人工智能助力药物再利用
人工智能（AI）在药物再利用领域的影响力日益显著。机器学习等 AI 技术能够处理和分析海量的生物医学数据，挖掘药物与疾病之间的潜在联系。电子健康记录（EHRs）为药物再利用策略的制定提供了有价值的纵向和病理生理学信息。通过机器学习算法对 EHRs 进行分析，可以识别出对特定疾病可能有效的现有药物。在癌症和 AD 治疗药物的再利用研究中，AI 已展现出巨大的潜力 。
酪氨酸激酶抑制的发展
激酶是一类能够将磷酸基团转移到蛋白质上，调节蛋白质活性的酶。其中，酪氨酸激酶（TKs）在细胞信号传导中起着关键作用，可分为受体酪氨酸激酶（RTKs）和非受体酪氨酸激酶（NRTKs）。RTKs 包含血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等多种成员，它们通过胞外配体结合域与特定分子结合，激活细胞内信号传导通路。NRTKs 则在细胞内发挥作用，通过磷酸化特定酪氨酸残基调节下游信号通路 。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最初用于癌症治疗，如慢性髓性白血病（CML）和胃肠道间质瘤，随着研究的深入，其在自身免疫性疾病和神经退行性疾病等领域的应用也逐渐受到关注 。
尼罗替尼（Nilotinib）概述
尼罗替尼（Tasigna?，AMN107）是一种 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂，最初开发用于治疗对伊马替尼（imatinib）耐药或不耐受的 CML 患者 。BCR-ABL 是一种与 CML 相关的融合蛋白，由 9 号染色体上的 Abelson（Abl）酪氨酸激酶基因与 22 号染色体上的断点簇区域（Bcr）基因融合而成，持续激活的 BCR-ABL 蛋白会导致细胞不受控制地生长和增殖。尼罗替尼通过选择性抑制 BCR-ABL 的活性，阻断异常信号传导，从而抑制癌细胞的增殖，在 CML 治疗中展现出显著的疗效 。
尼罗替尼在神经退行性疾病中的应用
研究发现，尼罗替尼对 Abl 激酶的抑制作用可能为帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）等突触核蛋白病提供疾病修饰治疗的可能。在 PD 的临床前模型中，尼罗替尼能够促进 α - 突触核蛋白的清除，通过激活 AMPK 和抑制 PP2A 恢复蛋白质稳态，减少破坏神经元功能的毒性蛋白聚集体，还具有抗炎作用，保护多巴胺能神经元免受激活的小胶质细胞诱导的炎症损伤 。在 AD 的研究中，尼罗替尼也显示出调节疾病病理的潜力。临床前研究表明，尼罗替尼能够降低脑脊液中淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的水平，减少海马体体积损失。一项 2020 年完成的单中心、II 期、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，尼罗替尼治疗 12 个月对轻度至中度 AD 患者是安全、可耐受且有效的，可减少额叶的淀粉样病理、脑脊液中 Aβ40和 Aβ42以及磷酸化 tau-181 的水平，并保留海马体体积 。此外，针对 3xTg-AD 小鼠模型的研究发现，尼罗替尼处理的星形胶质细胞线粒体功能得到改善，提示尼罗替尼可能通过调节星形胶质细胞的线粒体功能，减轻神经元活动的有害影响，延缓 AD 的进展 。
尼罗替尼的不良反应（AE）
尼罗替尼的安全性、耐受性和疗效通过不良事件（AEs）、心电图（ECGs）、认知和行为评估以及实验室测试进行评估。在针对 AD 患者的研究中，尼罗替尼组未观察到严重不良事件，如横纹肌溶解、支气管炎、眩晕、精神病或高血压等，且在心电图、自杀风险和抑郁评估方面与安慰剂组无显著差异 。然而，尼罗替尼也存在一些不良反应，包括疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹泻、水肿、情绪波动和心源性猝死（SCD）等 。与其他靶向特异性药物相比，尼罗替尼具有多个分子靶点，增加了非靶向不良反应的可能性。此外，尼罗替尼还与葡萄糖代谢、肝毒性、心血管事件风险增加以及低磷血症等相关，且剂量和治疗持续时间会影响不良反应的发生频率和严重程度 。
影响尼罗替尼安全性和疗效的患者特征
患者的生理特征，如性别和年龄，会影响尼罗替尼的药代动力学和药效学。在性别方面，不同性别的患者对尼罗替尼的不良反应体验存在差异。例如，在 ENESTfreedom 试验中，女性 CML 患者在停止使用尼罗替尼后，肌肉骨骼疼痛相关症状的发生率高于男性；而在使用尼罗替尼作为二线治疗的慢性髓性白血病患者中，女性在疲劳、呼吸困难、食欲减退和失眠等症状上的评分显著高于男性 。此外，研究还发现性别与尼罗替尼治疗的缓解率可能存在关联，但目前关于性别对尼罗替尼在 AD 治疗中影响的研究仍存在不足且存在矛盾信息 。年龄方面，虽然年龄增长与生活质量下降相关，但不同年龄段患者对尼罗替尼的反应差异尚未完全明确。同时，患者的种族和民族差异也可能影响尼罗替尼的疗效，目前研究中 AD 患者主要为白人，未来需要更具多样性的患者群体来评估药物的效果 。
荟萃分析总结
一些荟萃分析对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗效和耐受性进行了评估。在慢性髓性白血病（CML）的一线治疗中，尼罗替尼（300/400 mg BID）、达沙替尼（100 mg QD）和拉多替尼（300 mg BID）被证明是最推荐的治疗方案，但高剂量疗法仅适用于加速期 / 急变期或慢性期治疗反应不佳的患者 。在成人新诊断的 Ph + 慢性期 CML 患者中，无合并症的患者应接受第二代或第三代 TKIs 治疗，而有合并症的患者则应选择伊马替尼 。对于帕金森病（PD）患者，不同剂量的尼罗替尼具有良好的耐受性和安全性，300 mg 尼罗替尼可改善脑脊液生物标志物水平，但在运动结果方面疗效不佳 。
结论
尼罗替尼作为一种用于治疗慢性髓性白血病（CML）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）的临床前模型中展现出了治疗潜力。它能够增强自噬、抑制 Abl 激酶，促进 α - 突触核蛋白和磷酸化 tau 蛋白的清除，改善动物模型的运动技能和认知能力 。然而，在将尼罗替尼应用于 AD 治疗之前，仍需考虑性别差异和潜在的毒性。未来的研究需要进一步优化剂量调整和监测策略，以减少不良反应，提高尼罗替尼的安全性和耐受性 。同时，需要更大规模、更长时间的多中心研究来充分评估尼罗替尼在 AD 治疗中的安全性和有效性。通过个性化医学方法，考虑患者的性别差异和个体特征，有望为 AD 及其他神经退行性疾病的治疗带来新的突破，为患者带来新的希望 。
