基质刚度通过 Piezo1-ERK1/2 通路损害肝细胞功能与 DNA：肝脏疾病新机制

为探究基质刚度对肝细胞影响，研究发现其经 Piezo1-ERK1/2 通路致 L-02 细胞功能损伤和 DNA 损伤。

　　肝细胞是肝脏的主要功能细胞，肝细胞的恶性转化对肝细胞癌（HCC）的进展有显著影响。肝脏病变期间细胞外基质（ECM）重塑导致的肝纤维化和肝硬化是 HCC 的关键驱动因素。然而，基质刚度对肝细胞的影响及其潜在分子机制尚未完全明确。在本研究中，研究人员使用具有不同刚度的明胶 / 海藻酸钠水凝胶来模拟肝脏病变期间基质刚度的变化，发现在人肝细胞系 L-02 细胞中，基质硬化会导致肝细胞核因子 4α（HNF4α）和功能性肝细胞基因的表达显著下降，同时白细胞介素 6（IL-6）的表达显著增加，这表明肝细胞功能受到明显损害。此外，基质硬化还会对 L-02 细胞造成广泛的 DNA 损伤。从机制上讲，基质硬化会上调压电型机械敏感离子通道成分 1（Piezo1）的表达，并激活细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）信号通路。敲低 Piezo1 可以抑制基质硬化诱导的 L-02 细胞功能损伤和 DNA 损伤。而且，敲低 Piezo1 会阻断基质硬化激活的 L-02 细胞中的 ERK1/2 信号通路。用 U0126（一种 ERK1/2 激活的选择性抑制剂）处理，能够挽救基质硬化诱导的功能损伤和 DNA 损伤。综上所述，这些研究结果表明，基质硬化通过 Piezo1-ERK1/2 信号通路诱导 L-02 细胞功能损伤和 DNA 损伤，这为更好地理解肝脏疾病中组织机械微环境变化导致的肝细胞功能损伤以及这一过程中的机械转导提供了证据。