优化抗生素给药：协变量对 PK/PD 模拟影响及固定协变量值策略研究

研究评估协变量对 PK 变异性影响，发现固定协变量中位值对部分抗生素 PK/PD 模拟有效。

　　药代动力学（PK）/ 药效学（PD）建模与模拟对抗菌药物给药优化至关重要。本研究评估了协变量对 PK 变异性的影响，并确定了在仅包含一种协变量效应的群体药代动力学（popPK）模型中，将协变量固定为中位值可有效进行抗生素 PK/PD 模拟的情形。研究采用了已发表的 3 种 popPK 模型，其中肌酐清除率（CRCL）被确定为美罗培南和妥布霉素清除率（CL）的协变量，而总体重（WT）与达托霉素的分布容积相关。美罗培南给予固定剂量（1000mg），妥布霉素（7mg/kg）和达托霉素（6mg/kg）采用基于体重的给药方案，比较了基于固定协变量和基于协变量分布两种方法的 PK/PD 模拟结果（如 PK/PD 靶标达标率（PTA）和毒性风险） 。通过使用协变量外边界进行确定性模拟与使用协变量中位值模拟来评估协变量对 PK 的影响，并计算两种模拟方法浓度 - 时间曲线下面积（AUC）的重叠百分比作为重叠率。美罗培南和妥布霉素的模拟结果显示，采用抽样协变量分布时，PK 曲线更宽，PTA 分布也不同；而达托霉素的模拟结果显示其 PK/PD 特征具有一致性。CRCL 对美罗培南和妥布霉素的 PK 影响相对较大，从模拟的 PK 曲线大量重叠（重叠率达 99.5%）可知，WT 对达托霉素 PK 的影响较弱。对于对 PK 影响较弱且重叠率较高的协变量，从协变量分布抽样可能不会显著提升模拟性能，将协变量固定为中位值对进行抗生素 PK/PD 模拟可能是高效的。