综述：颅咽管瘤当前的临床试验：未来展望如何？

这篇综述聚焦颅咽管瘤，梳理其治疗现状、在研临床试验及未来方向，为临床研究助力。

　　# 颅咽管瘤的研究进展：从基础认知到临床探索

颅咽管瘤：特性与治疗困境

颅咽管瘤是鞍区 / 鞍上区域组织学分级较低的肿瘤，虽然它并非 “恶性” 程度高的肿瘤，但因其特殊的生长位置，给治疗带来了极大挑战。每百万人中约有 0.5 - 2 人会患上颅咽管瘤，在儿童中枢神经系统肿瘤中，它约占 4%。

依据基因和组织学特征，颅咽管瘤主要分为两种亚型：成釉细胞型颅咽管瘤（ACP）和乳头型颅咽管瘤（PCP）。ACP 常见于儿童和成人，其特征为 β - 连环蛋白基因第 3 外显子发生突变；PCP 则几乎仅见于成人，通常带有 BRAF^V600E基因突变。

由于肿瘤紧邻下丘脑、垂体腺和视交叉等关键结构，患者常面临严重的内分泌、视觉和神经系统并发症。比如下丘脑综合征，患者会出现难以控制的体重增加、内分泌失调、记忆受损以及注意力不集中且冲动控制差等症状。即便采取手术切除或其他治疗手段，肿瘤复发率依旧较高。像全切术后复发率为 12.5%，次全切术后为 38%，次全切加放疗后仍有 21%。因此，开发能减少对周围正常组织损伤、降低慢性并发症风险的治疗方案迫在眉睫。

治疗现状：多种手段的探索与权衡

目前，颅咽管瘤的治疗方法尚无统一的 “金标准”，不同医疗机构的治疗方案差异较大，主要是根据肿瘤的位置、大小、形态（实性或囊性为主）以及患者年龄等因素综合考量，一般采用手术切除结合放疗（RT）的方式。

对于位置有利、未侵犯下丘脑或视神经的颅咽管瘤，通常在初诊时就进行全切除（GTR），以降低复发风险。然而，当肿瘤累及周围关键结构时，为避免对邻近脑组织造成损伤、减轻对患者生活质量（QoL）的长期影响，越来越多的医生倾向于选择次全切除（STR）。研究表明，STR 联合术后放疗能降低肿瘤进展率和术后并发症（如下丘脑肥胖）的发生，不过放疗也存在导致垂体损伤、血管病变和辐射诱发恶性肿瘤的风险。

针对以囊性为主的病变，有一些囊肿内治疗方法，如使用干扰素 - α（IFN - a）、博来霉素和磷 - 32 等，这些方法可在不影响周围结构的情况下实现局部控制，但它们无法针对肿瘤的实性部分，而且囊肿破裂时还可能引发神经毒性，包括水肿、全垂体功能减退和神经损伤等。

随着对颅咽管瘤分子特征的深入了解，靶向治疗成为新的研究方向，旨在降低对神经、神经内分泌和眼科的损伤风险，同时限制肿瘤复发。

临床试验：多靶点探索的前沿征程

ACP 的临床试验

近年来，针对 ACP 的研究发现，其分子和炎症特征为治疗提供了潜在靶点。研究发现，ACP 存在 MAPK/ERK 通路失调和激活的情况，这与 BRAF^V600E突变的低级别胶质瘤在蛋白质组学特征上有相似之处，提示 MAPK 通路激活在 ACP 发展中起重要作用。基于此，有临床试验尝试通过抑制 MEK（MAPK 通路中的关键蛋白）来阻断该通路的激活。虽然病例研究显示出一定疗效，但在正式临床试验中，关于其毒性和临床结果的前瞻性数据还比较有限。

ACP 的炎症环境也备受关注。研究发现 IL - 6 在 ACP 的囊性和实性组织成分中均有较高表达，这表明 IL - 6 在 ACP 发展中可能发挥重要作用。近期针对 IL - 6 抑制剂托珠单抗的病例研究为其用于 ACP 治疗提供了有力依据。此外，PD - 1 通路也被发现是潜在的治疗靶点。

目前，有多项临床试验正在探索针对 ACP 的新型靶向策略。PNOC029 试验将 MAPK 通路抑制与 PD - 1 抑制相结合，用于治疗 1 - 39 岁新诊断或复发的颅咽管瘤患儿。试验采用 “治疗 - 活检 - 治疗” 的模式，旨在深入了解这些靶向策略的下游影响以及患者的反应和耐药机制。该试验的主要终点是患者在 12 个月时达到无进展生存期且维持生活质量。同时，还收集患者血液、囊液、肿瘤组织和微生物组的生物样本，为后续研究提供依据。

CONNECT2108 试验则使用口服的 MEK1/MEK2 抑制剂比尼美替尼，治疗 1 - 25 岁进展或复发的 ACP 患儿，持续时间长达两年。试验主要评估客观缓解率，并对血液、囊液和肿瘤组织的生物样本进行研究，以了解治疗的生物学效应。

CONNECT1905 试验聚焦于 IL - 6 通路，使用 IL - 6 受体拮抗剂托珠单抗，治疗 1 - 25 岁进展或复发的 ACP 患者。与 CONNECT2108 试验类似，该试验主要观察客观缓解率，并收集生物样本以评估患者对治疗的反应。

PCP 的临床试验

PCP 大多存在 BRAF^V600E基因突变，这使得 BRAF 抑制剂成为治疗 PCP 的重要靶向药物。除了单独使用 BRAF 抑制剂的试验，BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗的临床试验也在积极开展，以降低肿瘤对单一 BRAF 抑制剂产生耐药的可能性。

“Swecranio” 试验针对 BRAF^V600E突变的 PCP 成年患者，使用 BRAF^V600E抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼进行联合治疗。试验主要测量肿瘤体积的缩小情况，同时关注患者的无进展生存期、神经内分泌、视觉和认知生活质量等指标，并在治疗过程中收集血液样本监测循环 BRAF^V600E的变化。

已完成的 2 期 Alliance A071601 试验同样探索了 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗 PCP 的效果。该试验纳入 18 岁以上、组织学确诊为 BRAF^V600E驱动的乳头状颅咽管瘤且未接受过前期放疗的患者，使用维莫非尼和考比替尼联合治疗。结果显示，94% 的患者出现肿瘤退缩，且在 24 个月时无进展生存率为 58%，总生存率为 100%。不过，多数患者（75%）出现了 3 级或更高级别的不良事件，常见的有皮疹和发热。而且，长期的神经内分泌和神经系统结局在随访早期尚未明确，联合治疗在复发性 PCP 中的长期疗效也有待进一步研究。

未来展望：新靶点与综合治疗的探索

潜在新靶点

随着研究的深入，一些新的潜在靶点逐渐浮现。在 ACP 中，衰老在肿瘤发生过程中的作用引起了关注。研究发现，衰老细胞通过激活衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。SASP 分泌会促使白细胞介素（如 IL - 1、IL - 6）释放、MEK/ERK 和 mTOR 通路激活，这些都是肿瘤发生的重要途径。基于此，开发针对 ACP 的衰老细胞裂解药物，如维奈托克或槲皮素等，成为新的研究方向。

在 PCP 方面，虽然 BRAF/MEK 抑制剂联合治疗取得了一定成果，但仍有许多问题有待探索。例如，治疗对患者神经内分泌、神经和眼科结局的长期影响，以及肿瘤对治疗的持久反应等。进一步优化 BRAF/MEK 抑制治疗的时机，有助于确定其在 PCP 治疗中的最佳应用方式。

此外，PD - 1/PD - L1 在 ACP 和 PCP 中的表达情况为免疫治疗提供了潜在的应用前景。研究发现，在 ACP 的调节性 T 细胞亚群以及肿瘤细胞的囊壁和上皮亚群中，PD - 1/PD - L1 有明显表达；在 PCP 中，肿瘤细胞周围的基质核心区域 PD - L1 表达显著上调。而且，PD - 1 和 PD - L1 的表达与肿瘤内的炎症信号升高相关。因此，免疫调节药物有望成为联合治疗的新选择。

综合治疗优化

除了靶向治疗，其他治疗手段也在不断发展。在放疗方面，质子和光子束放疗能有效控制肿瘤，同时降低对正常组织的毒性。在手术方面，内镜经鼻手术作为一种微创手术方式，相比传统开颅手术，具有降低术后发病率的潜力。

在未来的治疗中，如何将这些新的治疗手段与现有的手术、放疗相结合，实现综合治疗的优化，是关键问题。在制定治疗方案时，需要充分考虑颅咽管瘤的异质性，根据患者的具体情况制定个性化的治疗策略，以最大程度地减少并发症和肿瘤复发风险。

临床试验设计与长期随访的重要性

近年来，颅咽管瘤临床试验的开展为研究提供了宝贵经验。由于颅咽管瘤较为罕见，需要多机构合作开展临床试验，通过团队协作的方式设计更科学的试验方案，收集更丰富的生物样本，从而推动研究的进展。像 Advancing Treatment in Pediatric Craniopharyngioma（ATPC）联盟、Pediatric Neuro - Oncology Consortium（PNOC）、CONNECT 联盟和 Children’s Brain Tumor Network（CBTN）等组织，通过回顾性和前瞻性的临床、影像、分子和组织学数据研究，为科研人员提供了大量的信息、临床前模型和生物样本。

长期随访对于评估治疗效果至关重要。颅咽管瘤治疗对患者生活质量的长期影响有时比肿瘤切除本身更受关注。通过长期随访，可以更好地了解新疗法对肿瘤的控制效果以及可能带来的并发症，从而不断优化治疗方案，缩小对患者长期结局认知上的差距。未来的临床试验应将患者的神经内分泌、眼科和神经系统功能以及生活质量等指标作为主要或次要终点进行重点测量，以便更全面地评估治疗的有效性。

总结：希望与挑战并存

近年来，对颅咽管瘤生物学和分子特征的深入理解推动了前瞻性临床试验的开展。针对 ACP 和 PCP 的靶向全身治疗正在研究中，有望减少对肿瘤周围关键结构的损伤，提高患者生活质量。在 ACP 中，抑制 IL - 6、MEK 和 PD - 1 的靶向治疗为患者提供了新的选择，但如何合理地单独使用、联合使用这些治疗方法，以及与手术和放疗相结合，还需要进一步探索。在 PCP 中，针对 BRAF^V600E突变和 MEK 抑制的靶向治疗已取得有前景的结果，应继续作为辅助治疗进行深入研究。

在 ACP 和 PCP 的治疗中，进一步探索免疫调节剂和炎症抑制药物，寻找风险优化的治疗方案是未来的重要方向。通过开展前瞻性临床试验，研究这些通路抑制与手术、放疗的结合方式，将有助于提高患者的治疗效果。尽管目前多项试验已为患者带来了新的希望，但还需要充分利用现有试验收集的数据和生物样本，结合历史和前瞻性数据，不断优化治疗策略，从而持续提高患者的生存率和功能结局。