研究人员发现了一种致命卵巢癌的新诱因

匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的研究人员发现了一种致命卵巢癌的新诱因：存在于输卵管支持组织或基质中的祖细胞亚群。

　　

美国匹兹堡大学的研究人员发现了一种致命卵巢癌的新诱因：存在于输卵管支持组织（基质）中的一类祖细胞。这项发表于《癌症发现》杂志的研究描述了这些高风险细胞，可能为预防和检测最常见的卵巢癌——高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）开辟新途径。HGSOC每年在美国导致超过12000名女性死亡。

“卵巢癌是西方世界妇科癌症死亡的首要原因，但我们目前无法早期检测，除了对高危女性进行手术去势外，也没有预防策略。”共同通讯作者兰·科夫曼博士说，“了解卵巢癌形成的生物学基础对于改善患者预后至关重要。”

HGSOC起源于输卵管，健康的上皮细胞转变为称为浆液性输卵管原位癌（STIC）的前体病变，类似于癌前结肠息肉可发展为结直肠癌，STIC病变常发展为HGSOC肿瘤。

但健康的细胞为何会变成STIC？为找出答案，科夫曼及其团队将目光投向基质，这种非癌性结缔组织有助于癌症生长。

“大多数研究人员一直专注于会变成STIC病变并最终变成癌症的上皮细胞。直到现在，还没有人真正研究过这些病变周围的基质微环境。”科夫曼说。

在卵巢癌的基质中，一种通常参与健康组织生长和修复的祖细胞——间充质干细胞（MSCs）被肿瘤细胞重新编程以支持癌症生长。科夫曼开始探究这些癌症相关MSCs何时形成以及它们在癌症形成中何时开始起作用。

当她和她的团队对没有癌症的患者的输卵管中的MSCs进行分析时，她们惊讶地发现在这些健康女性中存在看起来像癌症相关MSCs的细胞。研究人员将这些细胞命名为高风险MSCs，它们在卵巢癌高危女性中更为常见——这些女性年龄较大或携带BRCA基因突变，这表明它们在癌症的发生中起作用。

当研究人员将这些高风险MSCs引入来自患者输卵管组织的类器官（微型器官）时，健康的上皮细胞转变为癌细胞。

“高风险MSCs促使上皮细胞发生DNA损伤，然后帮助那些突变的细胞存活。”科夫曼解释道，“这是癌症发生的完美风暴。”

高风险MSCs还促进了肿瘤细胞的生长，并增加了对化疗药物的耐药性。

为了探究高风险MSCs驱动卵巢癌的机制，研究人员发现这些细胞缺失了一种名为AMP激酶的抗氧化剂。AMP激酶水平较低导致一种名为WT1的蛋白水平升高，进而促使形成导致DNA损伤的化合物。

“这是首次报告输卵管基质的变化实际上在卵巢癌的发生中起因果作用。”科夫曼说，“这也指出了我们可能干预的途径。”

例如，已经存在的能够上调AMP激酶的药物可能预防或逆转导致卵巢癌的基质早期变化。

这些发现还可以为卵巢癌的早期检测提供信息，而目前卵巢癌的早期检测方法严重缺乏。据科夫曼说，高风险MSCs分泌的可在血液中检测到的化合物可能作为早期卵巢癌的生物标志物。

该研究的其他作者还包括匹兹堡大学和UPMC的盖扬·加西亚、泰勒·奥雷亚纳博士、格蕾丝·戈雷茨基博士、伦纳德·弗里斯比、罗贾·巴鲁瓦尔、斯瓦蒂·苏雷斯、埃斯特·戈尔德菲尔德博士、伊恩·麦克法恩博士、阿南亚·布里特、梅西·黑尔、布莱恩·伊塞特博士、纳迪恩·亨佩尔博士、黎月包博士、罗纳德·巴卡诺维奇博士、托伦·芬克尔博士、T.林达·松博士、图利亚·布鲁诺博士和胡达·阿提亚博士；范安德尔研究所的伊恩·贝德斯博士和许申博士；宾州州立大学和匹兹堡大学的阿马尔·塔赫尔·埃尔哈瓦；以及宾夕法尼亚大学的罗尼·德拉普金博士。

该研究由蒂娜的愿望（蒂娜·布罗曼基金会）、国防部（W81XWH-22-1-0852和OC210139）以及国立卫生研究院（P50CA272218-01A1、U01 AG077923、P50 CA228991、R01CA242021、S10OD028483和P30CA047904）资助。