综述：HER3 信号通路、致癌机制、靶向治疗及与抗肿瘤免疫反应的潜在联系

HER3 在肿瘤发生中作用关键，靶向 HER3 治疗有进展，本文全面阐述相关研究。

　　

HER3 的研究进展：从信号通路到靶向治疗

一、HER3 在受体酪氨酸激酶家族中的地位

HER3 是 HER/ErbB 家族受体酪氨酸激酶的重要成员，与 EGFR（HER1）、HER2 和 HER4 共同在细胞信号传导中发挥关键作用。与家族其他成员相比，HER3 的内在激酶活性较弱。然而，这并不影响它在肿瘤发生发展过程中的重要性。通过与其他 HER 家族成员经配体诱导形成异源二聚体，HER3 能够激活下游致癌信号通路，为肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移提供助力。

二、HER3 在肿瘤中的异常表达及临床意义

大量证据显示，HER3 在多种肿瘤类型中存在表达改变或异常表达的情况。这种异常表达往往和患者不良的临床预后密切相关。在一些肿瘤患者中，较高水平的 HER3 表达意味着更差的生存率、更高的复发风险以及对常规治疗手段的抵抗。例如，在乳腺癌、肺癌等常见肿瘤中，HER3 的异常表达被视为一个不良预后的指标，提示医生和患者需要更积极的治疗策略。

三、HER3 靶向治疗的发展历程

过去几十年间，针对 EGFR 和 HER2 的抗癌药物已获批并广泛应用于临床，显著改善了相关肿瘤患者的治疗效果。然而，HER3 的靶向治疗却进展缓慢。早期尝试使用单克隆抗体单独或联合其他疗法靶向 HER3，临床结果令人失望，未能达到预期的治疗效果。这促使科研人员不断探索新的靶向策略。近年来，抗体 - 药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）和双特异性抗体等新型药物的研发为 HER3 靶向治疗带来了新的希望。多项临床试验表明，这些新型药物在多种肿瘤类型中展现出了有前景的疗效。

2024 年 12 月，HER3×HER2 双特异性抗体 zenocutuzumab 获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗携带涉及 NRG1 融合的非小细胞肺癌或胰腺癌。NRG1 基因编码高亲和力 HER3 配体神经调节蛋白 1（neuregulin 1），这类融合依赖于 HER3 信号通路，zenocutuzumab 的获批是 HER3 靶向治疗领域的一个重要里程碑。

四、HER3 相关的致癌突变和罕见融合

HER3 的体细胞突变在肿瘤发生中扮演着重要角色。这些突变可以改变 HER3 的结构和功能，使其持续激活下游信号通路，促进肿瘤的发展。此外，罕见的 NRG1 融合事件也与 HER3 信号通路紧密相关。NRG1 融合导致异常的 HER3 激活，进而驱动肿瘤的生长和进展。了解这些致癌突变和融合事件，对于精准诊断和开发更有效的靶向治疗策略至关重要。

五、HER3 在肿瘤耐药中的作用

HER3 不仅在肿瘤的发生发展中起关键作用，还参与了肿瘤对多种抗癌疗法的耐药过程。当肿瘤细胞暴露于化疗药物、靶向治疗药物或免疫治疗药物时，HER3 可以通过激活特定的信号通路，帮助肿瘤细胞逃避药物的杀伤作用。例如，在一些接受 EGFR 靶向治疗的肺癌患者中，HER3 的过表达会导致肿瘤细胞对药物产生耐药，使得治疗效果大打折扣。深入研究 HER3 介导的耐药机制，有助于开发克服耐药的新方法，提高肿瘤治疗的成功率。

六、靶向 HER3 的多样化治疗策略

目前，科研人员正在积极探索多种靶向 HER3 的治疗策略。除了上述提到的 ADC 和双特异性抗体外，还有小分子抑制剂等正在研发中。这些药物通过不同的作用机制，特异性地阻断 HER3 信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活。例如，小分子抑制剂可以直接结合 HER3 的激酶结构域，阻止其磷酸化和下游信号传导；而 ADC 则将细胞毒性药物与靶向 HER3 的抗体结合，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。不同治疗策略各有优劣，联合使用多种靶向药物可能是未来提高 HER3 靶向治疗效果的重要方向。

七、HER3 与抗肿瘤免疫反应的潜在联系

越来越多的研究表明，HER3 与抗肿瘤免疫反应之间存在着复杂的相互作用。一方面，HER3 的异常表达可能影响肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易逃避机体免疫系统的监视和攻击；另一方面，靶向 HER3 的治疗可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫反应。例如，某些靶向 HER3 的药物可以促进免疫细胞向肿瘤组织的浸润，激活 T 细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。深入研究 HER3 与抗肿瘤免疫反应的关系，有助于开发将 HER3 靶向治疗与免疫治疗相结合的联合方案，进一步提高肿瘤治疗的效果。

综上所述，HER3 在肿瘤发生、发展、耐药以及免疫逃逸等多个方面都扮演着关键角色。随着对 HER3 信号通路和致癌机制的深入了解，以及新型靶向治疗药物的不断研发，HER3 靶向治疗有望为更多肿瘤患者带来新的希望。未来的研究需要进一步探索 HER3 在不同肿瘤类型中的具体作用机制，优化靶向治疗策略，并深入研究其与抗肿瘤免疫反应的协同作用，以实现更精准、更有效的肿瘤治疗。