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为解决现有带状疱疹（HZ）疫苗问题，研究人员开发新型 mRNA 疫苗，其能诱导强效免疫反应且稳定性好。
# 新型 mRNA 疫苗为带状疱疹防治带来曙光
在我们的身体里，有一种 “沉睡” 的病毒 —— 水痘 - 带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus，VZV）。小时候，初次感染它，可能会长水痘。之后，它并不会彻底离开，而是 “潜伏” 在神经节中。随着年龄增长，免疫系统功能下降，或者在免疫功能低下的人群中，VZV 可能会 “苏醒”，引发带状疱疹（Herpes Zoster，HZ）。
带状疱疹带来的可不只是皮肤上那一片片疼痛的水疱，还会引发一系列并发症，比如令人痛苦不堪的带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）。在美国，每年约有 96 人因 HZ 死亡，全国范围内，HZ 及其相关并发症导致未接种疫苗人群每年生产力损失和直接医疗成本高达 24 亿美元，全球范围内，HZ 的发病率还在上升，给医疗系统和社会带来沉重负担。
目前，美国市场上唯一获批用于预防 HZ 的疫苗是 Shingrix?，它是一种基于 VZV 糖蛋白 E（glycoprotein E，gE）的亚单位疫苗，虽然预防效果显著，能降低 97% 以上 50 岁及以上人群患 HZ 的风险，但副作用也比较明显，84.4% 的接种者会出现反应原性，部分症状严重影响日常生活。此外，其佐剂中的成分供应有限，这也为疫苗的广泛应用带来挑战。
为了寻找更好的解决方案，来自国外（文中第一作者单位为美国辉瑞公司 “Vaccine Research and Development, Pfizer, Pfizer, Pearl River, NY, USA”）的研究人员开展了关于新型 mRNA 疫苗的研究，相关成果发表在《npj Vaccines》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在疫苗构建方面，基于 VZV - gE 抗原设计并合成不同突变、截短和密码子优化的基因，构建质粒并进行体外转录（IVT）获得 modRNA；利用间接免疫荧光测定（IFA）、蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）分析等技术在体外评估疫苗候选物的蛋白表达水平、亚细胞定位等；将筛选出的候选物制备成脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNP），通过体外表达（IVE）测定评估其效力；最后，选用小鼠模型进行体内免疫实验，检测抗体反应和 T 细胞反应，以此全面评估疫苗的免疫原性和稳定性。
研究结果
- VZV gE modRNA 构建体的设计与筛选：研究人员设计并构建了 10 种不同的 VZV gE modRNA 构建体，采用两种密码子优化策略（Co1 和 Co2）。体外筛选发现，不同构建体的蛋白表达水平和亚细胞定位存在差异。含较高 GC 含量的 Co2 构建体，除 ms5 外，通常比 Co1 构建体的 gE 表达水平更高。分泌型候选物 gE_ms3 和 gE_ms6 在细胞内蛋白表达水平较低，但在细胞培养上清中表达丰富，其中 gE_ms6 的分泌水平更高。综合各项指标，最终选定 gE_WT Co2、gE_ms5 Co1 和 gE_ms6 Co2 这 3 种构建体进行深入研究。
- 体外表达评估：对选定的 3 种 LNP 配方的 VZV gE modRNA 候选物进行体外表达评估。结果显示，gE_WT Co2 的效力最高，gE_ms5 Co1 次之，分泌型的 gE_ms6 Co2 效力较低。细胞表面染色结果与共聚焦显微镜数据一致，表明未配方化和 LNP 配方化的 modRNA 在性能上具有高度相关性。
- 体内免疫反应评估：研究人员用 Varivax?（一种儿科 VZV 减毒活疫苗）对小鼠进行初次免疫，5 周后再用选定的 VZV modRNA 候选物、Shingrix? 或生理盐水加强免疫。结果发现，VZV modRNA 候选物诱导的抗体反应与 Shingrix? 对照组相当，且冻干的 gE_WT Co2 版本与冷冻版本效果相似。在 T 细胞反应方面，所有 modRNA 候选物都能诱导出强大的 CD4+和 CD8+ T 细胞反应，其中 gE_WT Co2 及其冻干版本诱导的 IFN - γ 表达的 CD4+ T 细胞百分比显著高于 Shingrix?，且所有 modRNA 候选物诱导的多功能性 T 细胞反应也与 Shingrix? 相当。
- 冻干 modRNA 构建体的稳定性评估：对 gE_WT Co1 的冻干版本进行两年稳定性评估，发现其在 5°C 下保存两年，与 - 70°C 冷冻保存的版本相比，蛋白表达水平和免疫原性相似，且两者诱导的 IgG 滴度均高于 Shingrix?。这表明冻干的 modRNA 疫苗具有良好的稳定性。
研究结论与意义
研究人员成功开发了多种针对 VZV gE 的 modRNA 疫苗候选物。这些候选物在体内外实验中展现出良好的性能，能诱导强效的细胞免疫和体液免疫反应，且冻干版本在长期储存条件下保持稳定。与现有 Shingrix? 疫苗相比，新型 mRNA 疫苗在不添加额外免疫刺激化合物的情况下，就能诱导出相似的抗体反应，这意味着其可能具有更好的耐受性。此外，mRNA 疫苗技术具有生产快速、易于制造和修改等优势。目前，部分候选疫苗已进入 I/II 期临床研究（NCT05703607），有望为带状疱疹的预防和控制带来新的有效手段，为全球公共卫生事业做出重要贡献。
