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这篇综述聚焦结直肠癌（CRC），阐述炎症、代谢异常与 AhR 的关联及潜在治疗靶点。
### 1. 引言
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）在全球范围内高发，是男性第三大常见癌症和女性第二大癌症死因。其发病率在发达国家较高，部分归因于更好的筛查项目；在南亚地区，近年来随着城市化和西式高卡路里饮食的普及，发病率也显著上升。约 60 - 65% 的 CRC 病例为散发性，慢性炎症是其重要危险因素，与炎症性肠病（IBD）如溃疡性结肠炎和克罗恩病密切相关。炎症相关信号通路，如核因子 κB（NF-κB）、信号转导和转录激活因子 3（STAT3）等，在 CRC 的发生发展中起关键作用，同时也调节代谢重编程，促进肿瘤发生。芳香烃受体（AhR）作为炎症与代谢相互作用的关键调节因子，对 CRC 的发展影响重大。
2. 炎症是癌症的标志，在结直肠癌中更为显著
炎症在癌症发展中作用显著，与约 25% 的人类癌症相关。在结直肠癌中，炎症会促使多种炎性物质分泌，如细胞因子（肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 6（IL6）等）、趋化因子和前列腺素，这些物质参与肿瘤的发生、发展和转移。此外，癌症患者体内急性相蛋白和促炎细胞因子的循环水平更高，浸润的免疫细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等）会释放炎性化学物质，刺激肿瘤生长和侵袭。针对炎症通路的治疗方法，如 TNF-α、环氧化酶 - 2（COX-2）和 IL6 抑制剂，正成为潜在的 CRC 治疗手段。
2.1 Toll 样受体（TLRs）
TLRs 是一类跨膜糖蛋白，在维持肠道上皮屏障完整性方面发挥重要作用。它能识别多种微生物模式，通过髓样分化初级反应 88（MyD88）调节肠道炎症。在炎症条件下，TLR 信号通路可促进上皮细胞增殖，与结肠炎相关的致癌作用有关。研究发现，小鼠暴露于抗菌药物时，TLR4 的促结肠炎或与结肠炎相关的结直肠癌（Colitis-associated cancer，CAC）相关效应会消失。
2.2 核因子 κB（NF-κB）信号通路
NF-κB 是一种转录因子，调控 200 多个与免疫反应和炎症相关的基因。在炎症相关疾病中，它是 TLR4 信号通路的最终效应分子。经典的 NF-κB 通路被促炎细胞因子激活，释放的 NF-κB 二聚体可转移到细胞核，激活促炎基因转录，促进 CRC 的发生发展。此外，NF-κB 还通过诱导血管生成基因，支持肿瘤增殖、生存、进展和转移。在 IBD 患者中，p53 稳定性降低可激活 NF-κB，导致促炎细胞因子水平升高，引发腺瘤性病变向侵袭性癌的进展。
2.3 环氧化酶 - 2（COX2）信号通路
COX 蛋白参与前列腺素合成，COX2 是一种诱导型同工酶，在消化系统等器官中表达。在癌症发生过程中，IL-1β 和脂多糖（LPS）等可促进 COX2 表达，增加前列腺素 E2（PGE2）的产生，从而促进癌细胞增殖和侵袭。IL11 作为 COX2 介导的因子，可通过增加基质金属蛋白酶水平和激活表皮生长因子受体（EGFR），促进细胞外基质（ECM）侵袭和远处转移。
2.4 白细胞介素 - 6 / 信号转导和转录激活因子 3（IL6/STAT3）通路
IL6 是一种多功能蛋白，由多种细胞产生，在免疫系统调节、炎症促进和肿瘤发展中起重要作用。IL6/STAT3 通路在肿瘤免疫微环境中对 CRC 的生长和进展至关重要。IL6 与受体结合后，可通过经典和替代信号通路激活 STAT3，STAT3 激活后可调控与细胞生存、增殖、血管生成、ECM 降解、细胞黏附和炎症相关的基因。研究表明，CRC 中 IL6 上调与肿瘤大小、转移、预后不良和耐药相关。虽然 IL6 抑制剂 Siltuximab 在 III 期临床试验中作为单药治疗 CRC 未显示临床活性，但针对 JAK/STAT 抑制剂的研究仍在进行中。
2.5 Th17 细胞和其他白细胞介素
Th17 细胞是 CD4 + 辅助性 T 细胞的一个亚群，通过分泌细胞因子在免疫反应和炎症中发挥关键作用。Th17 细胞过度激活与多种恶性肿瘤相关，对 CRC 细胞的生存和生长具有重要作用。IL17 是 Th17 细胞分泌的主要细胞因子，通过上调血管内皮生长因子（VEGF）在结肠炎相关致癌作用中发挥保护作用。此外，Th17 细胞还分泌白细胞介素 - 21（IL21）和白细胞介素 - 22（IL22），IL21 与溃疡性结肠炎和克罗恩病相关，IL22 可激活 STAT1、STAT3 和 STAT5，参与肠道细胞增殖、组织修复和肿瘤发生，中和 IL22 可抑制肿瘤生长。
3. 代谢异常是癌症的标志性特征
代谢异常在癌症生物学中至关重要，影响癌症的发生、发展和治疗耐药性。结直肠癌中存在显著的代谢重编程，如葡萄糖代谢改变，癌细胞更多地依赖有氧糖酵解（Warburg 效应），同时谷氨酰胺、丝氨酸、脂肪酸等代谢也发生变化。谷氨酰胺为 CRC 细胞提供碳和氮，支持三羧酸（TCA）循环和核苷酸、氨基酸的合成。此外，CRC 细胞中脂质代谢增强，通过增加从头脂肪生成和脂肪酸氧化满足其高代谢需求。
同时，一碳代谢异常与 CRC 的发生发展密切相关。一碳代谢参与核苷酸代谢、甲基化过程和 DNA 合成，CRC 中常出现 DNA 甲基化模式改变，与一碳代谢相关酶（如蛋氨酸合酶（MTR）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR））的改变有关。营养缺乏（如叶酸和维生素 B12）也会增加 CRC 风险，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）在 CRC 细胞代谢重编程中上调，促进肿瘤发展。此外，肠道微生物群与宿主代谢的相互作用也影响 CRC 的发展，肠道菌群失调可改变叶酸代谢和 DNA 甲基化模式。
4. 结直肠癌中炎症与代谢的相互作用及其他关联
1828 年，Jean Nicholas Marjolin 首次发现炎症与癌症之间的联系。世界卫生组织估计，慢性炎症导致了 15% 的癌症病例。慢性炎症常导致组织损伤，引发细胞增殖和修复，同时招募淋巴细胞和巨噬细胞，激活 NF-κB 通路和 COX2 活性，促进肿瘤发展。
炎症与代谢相互作用，炎症信号通路可促进糖酵解和脂质代谢相关基因的合成和上调，促进 CRC 细胞生长和生存。炎症细胞产生的活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）等化学物质也会改变 CRC 细胞的代谢过程。针对炎症介质或代谢酶的治疗方法在临床试验中显示出潜力，如抑制己糖激酶和脂肪酸合酶的抑制剂。
此外，炎症还会导致代谢改变，产生如犬尿氨酸等代谢物，进一步调节促炎代谢环境，形成恶性循环，促进肿瘤发生。部分代谢物可作为 AhR 的配体，AhR 在 CRC 进展中发挥复杂作用。
5. CRC 中激活 AhR 的代谢物及其与炎症的关系
AhR 作为一种配体激活的转录因子，可识别内源性和外源性配体，如色氨酸代谢物和膳食化合物。在未激活状态下，AhR 存在于细胞质的多蛋白复合物中，与热休克蛋白 90（HSP90）、p23 和 X 相关蛋白 2（XAP2）结合。当与配体结合后，AhR 发生构象变化，转移到细胞核，与 AhR 核转运蛋白（ARNT）形成二聚体，结合到靶基因的外源性反应元件（XREs）上，启动基因转录，如细胞色素 P450 家族 1 亚家族 A 成员 1（CYP1A1）和细胞色素 P450 家族 1 亚家族 B 成员 1（CYP1B1），这些基因编码的酶参与外源性物质代谢和解毒。
AhR 与炎症和代谢密切相关，激活 AhR 的代谢物可导致肿瘤微环境（TME）炎症，促进肿瘤生长；但在特定情况下，AhR 激活也具有抗炎作用。例如，水果和蔬菜中的黄酮类化合物可激活 AhR 并减轻结肠炎症，影响 CRC 的发展。AhR 还可通过影响调节性 T 细胞（Treg）分化和促进免疫检查点分子（如 PD-L1）表达，抑制免疫监视，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统攻击。
6. AhR 在 CRC 生物学中的双刃剑作用
在生理条件下，AhR 抑制 CRC 肿瘤的生长，维持肠道免疫平衡，抑制细胞生长、促进细胞凋亡并减轻结肠炎症。然而，在肿瘤发生过程中，AhR 的激活会受到多种代谢物的影响，其作用变得复杂。色氨酸衍生物、膳食物质和微生物代谢物等可激活 AhR，与 TME 中的炎症过程相互交织，影响 CRC 的发展和进展。
针对激活 AhR 的异常代谢物进行靶向治疗，为治疗慢性炎症和癌症提供了新的思路。根据 AhR 在不同肿瘤中的作用，可采用拮抗剂降低其在促癌肿瘤中的表达，或使用激动剂激活其在抑癌肿瘤中的功能。但强效 AhR 激动剂的毒性限制了其应用。
7. 肠道微生物群在 CRC 中的作用
肠道微生物群由肠道内数万亿微生物组成，对胃肠道健康和 CRC 进展具有重要影响。菌群失调，即微生物群落失衡，是 CRC 发病机制的重要因素，可通过炎症、基因毒性和膳食化合物代谢等机制发挥作用。例如，具核梭杆菌可激活促炎通路，促进肿瘤生长；产肠毒素的脆弱拟杆菌菌株可引发慢性炎症，促进肿瘤发展；某些大肠杆菌菌株产生的基因毒素可直接损伤 DNA，促进肿瘤发生。
同时，肠道微生物群还可通过代谢膳食成分影响 CRC 风险。微生物可分解纤维和色氨酸产生激活 AhR 的化学物质，如吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）和吲哚 - 3 - 乙酸（IAA），这些物质可调节肠道免疫反应和炎症通路，影响 CRC 的发展。此外，微生物降解膳食蛋白可产生致癌副产物，而有益细菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸，具有抗炎和抗癌特性。
8. 靶向激活 AhR 和炎症的异常代谢物的癌症治疗方法
AhR 参与多种细胞活动，在癌症发展中具有复杂作用。一些研究表明，AhR 过表达可促进某些恶性肿瘤发展，而在 CRC 中可能具有潜在的抗肿瘤活性。许多代谢物和环境污染物可激活 AhR，促进癌症发生，如烟草烟雾和空气污染中的多环芳烃（PAHs）。
针对 AhR 的癌症治疗方法包括使用药物和饮食干预。天然和合成物质可调节 AhR 活性，如尿石素 A（UroA）可拮抗 AhR 并促进人 CRC 细胞凋亡；白藜芦醇可抑制 AhR 激活，抑制肿瘤生长；十字花科蔬菜中的吲哚 - 3 - 甲醇可刺激 AhR，启动解毒过程。然而，这些物质的纯化和药代动力学问题（生物利用度、药物相互作用和代谢稳定性）限制了其临床应用。相比之下，合成 AhR 拮抗剂（如 CH223191）在抑制 AhR 介导的信号传导和阻止癌细胞生长方面表现出有效性。
此外，饮食和生活方式的改变也可调节 AhR 活性，影响癌症的预防和治疗。富含黄酮类化合物的食物可抑制肿瘤发展，纳米技术与代谢驱动的癌症治疗相结合，如使用玉米醇溶蛋白纳米颗粒和碳纳米管介导的平台，可提高靶向 TME 中受 AhR 激活通路影响区域的准确性。
9. 结直肠癌与其他炎症性疾病或恶性肿瘤的常见代谢异常
CRC 中由肠道炎症诱导的代谢重编程与其他炎症性疾病和癌症具有显著相似性。类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等慢性炎症性疾病表现出类似 Warburg 效应的代谢改变，依赖糖酵解增加，脂质代谢紊乱。IBD 患者存在谷氨酰胺和精氨酸代谢以及脂质信号传导的异常，可能促进其向 CRC 的进展。
肝癌（HCC）和胰腺癌等炎症起源的癌症也表现出类似的代谢适应。HCC 中，慢性炎症常由肝炎或脂肪肝疾病引起，促进脂质代谢重编程和谷氨酰胺依赖；胰腺癌由慢性胰腺炎发展而来，同样依赖糖酵解和改变的氨基酸代谢。肺癌与慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关，其肿瘤微环境中的炎症促进了与 CRC 类似的代谢变化。
一些常见的代谢变化，如犬尿氨酸与色氨酸比值升高，可作为早期诊断和疾病风险评估的生物标志物。针对糖酵解、脂肪酸合成或谷氨酰胺代谢的治疗方法，结合抗炎策略，可能对多种疾病有益，针对肠道微生物群的治疗方法也有望扩展到 CRC 以外的疾病。
10. 结论
CRC 是一种受慢性炎症和代谢异常复杂相互作用影响的多方面疾病。炎症产生肿瘤促进微环境，代谢重编程满足肿瘤细胞的能量和生物合成需求，促进肿瘤进展和免疫逃逸。肠道微生物群在 CRC 发病机制中具有双重作用，既产生致癌代谢物，也产生保护物质。
AhR 激活物质的重要性凸显了营养和肠道微生物群对癌症形成的影响，为预防和治疗提供了新的可能性。深入了解 CRC 的代谢微环境与肠道炎症的关系，有助于开发新的治疗策略。此外，CRC 与其他炎症性疾病和癌症的代谢相似性，为治疗这些疾病提供了共同的思路。未来，进一步研究这些相互关联的途径，对于将研究成果转化为有效的医疗治疗方案，提高 CRC 患者的生存率至关重要。
