揭开基底细胞癌新易感基因与药物靶点：跨组织转录组关联研究成果

为找基底细胞癌（BCC）易感基因和药物靶点，研究人员开展跨组织转录组关联研究，发现 10 个相关基因。

　　# 基底细胞癌研究新突破：探秘基因与药物靶点
在全球范围内，基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）就像一个隐藏在暗处的 “健康刺客”，悄然威胁着人们的健康。它是一种极为常见的癌症，发病率正逐年攀升。多数 BCC 喜欢 “驻扎” 在人们的头颈部，当然，躯干和四肢也可能成为它的 “攻击目标”。虽说它的死亡率不算高，可千万别小瞧了它的破坏力！它对局部组织的侵蚀，会给患者带来极大的痛苦，严重影响生活质量。想象一下，鼻腔或眼眶周围长了肿瘤，视力都可能受到威胁，这对患者而言无疑是沉重的打击。

目前，针对 BCC 的治疗手段主要有手术切除、放疗和药物治疗这几种。然而，由于人们对 BCC 的发病机制了解有限，这些治疗方法并不总是能达到理想的效果。一些患者还会面临癌症复发和对治疗产生耐药性的困境。这就像在黑暗中摸索，急需一道光照亮前行的路。因此，深入探究 BCC 的分子机制，寻找新的易感基因和潜在药物靶点，开发更有效的治疗方法，成为了医学领域亟待解决的难题。

为了攻克这一难题，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们通过跨组织转录组关联研究（Transcriptome-wide association study，TWAS），试图揭开 BCC 的神秘面纱，寻找与之相关的易感基因和潜在药物靶点。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 BCC 的研究和治疗开辟了新的方向。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们的数据来源十分丰富，GWAS（Genome-Wide Association Study）关于 BCC 的数据来自 FinnGen R11 数据集和 GWAS Catalog，涵盖了大量欧洲血统的病例和对照；GTEx_V8 eQTL 数据集则提供了 49 种不同新鲜冷冻组织的基因表达数据。研究人员利用统一分子特征检验（Unified test for molecular signatures，UTMOST）进行跨组织分析，全面评估基因表达与性状之间的关联；采用功能汇总推断（Functional summary-based imputation，FUSION）分析在单组织中验证候选基因；借助多标记基因组注释分析（Multimarker Analysis of Genomic Annotation，MAGMA）进一步筛选候选基因；运用基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary data-based Mendelian randomization，SMR）和共定位分析来推断候选基因与 BCC 之间的因果关系。此外，还进行了单细胞分析、功能和通路富集分析以及药物可及性分析等。

下面来看看具体的研究结果：

• 跨组织和单组织 TWAS 结果：跨组织 TWAS 分析发现 448 个基因与 BCC 显著相关，经 FDR 校正后有 95 个基因仍显著，复制阶段确认了 46 个。单组织 TWAS 分析中，至少在一种组织里有 1460 个基因 FDR 校正后 P<0.05，复制阶段有 934 个，两种分析共同确认了 38 个显著基因。
• COJO 结果：对 38 个基因进行 COJO 分析，发现一些基因的 TWAS 信号在特定条件下显著降低，比如 CASP8 在预测 FLACC1 表达条件下，TMEM184B 在预测 MAFF 和 PLA2G6 表达条件下等，因 LD 影响，IGKC 未被进一步考虑。
• MAGMA 结果：MAGMA 分析经 FDR 校正后确定 912 个与 BCC 风险相关的显著基因，复制阶段有 506 个，结合其他分析后，最终有 24 个基因与 BCC 显著相关。
• SMR 结果：SMR 分析表明 18 个基因与 BCC 存在因果关联，部分基因在多个组织中与 BCC 相关，且 FLACC1 与 BCC 在特定组织中的关联经另一 GWAS 数据验证。
• 共定位结果：共定位分析显示 10 个基因与 BCC 存在共定位证据，其中 3 个基因在复制阶段得到验证，部分基因在多个组织中有高度共定位证据。
• 单细胞分析结果：对 BCC 组织进行单细胞分析，将细胞分为 12 个簇，发现 MAFF 在多种细胞类型中富集。
• 功能和通路富集分析结果：以确定的基因构建潜在相互作用基因网络，发现其涉及多个信号通路。PPI 网络、GO 和 KEGG 分析表明，主要分子功能、生物学过程和细胞组成相关项目丰富，KEGG 分析还显示主要涉及病毒生命周期 - HIV-1、GABA 能突触、尼古丁成瘾、醚脂代谢和矿物质吸收等通路。
• 疾病关联和药物可及性分析结果：疾病关联分析发现多个基因与小鼠多种系统的异常表型相关。药物可及性分析显示，仅 3 个靶点有研究或批准的药物，AN-9 和 amooranin 与 CASP8 蛋白结合稳定，可能是 BCC 的候选药物。

综合研究结果与讨论部分来看，研究人员通过多种方法系统评估了基因表达与 BCC 风险的关联，确定了 10 个与 BCC 风险显著相关的候选基因，其中 3 个在复制阶段得到验证。这些基因参与多个信号通路，为深入理解 BCC 的发病机制提供了重要线索。虽然研究存在一定局限性，如研究对象为欧洲人群，无法确定结果是否适用于其他人群，且研究策略存在一定局限性等，但它依然意义重大。该研究不仅帮助人们更好地理解 BCC 的分子病理，还为未来个性化医疗提供了潜在的分子标记和治疗靶点。通过进一步研究这些基因的功能和机制，有望开发出更有效、更具针对性的治疗方法，改善 BCC 患者的预后和生活质量，为 BCC 的精准医学研究奠定了坚实基础。