综述：肺癌中的微小 RNA（miRNAs）：在肿瘤进展、生物标志物、诊断、预后及治疗方面的作用

这篇综述聚焦肺癌中的 miRNAs，阐述其在肿瘤各方面作用及临床应用潜力。

　　

1. 肺癌与微小 RNA（miRNA）研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在美国，2023 年预计约有 11.5 万新发病例和 6 万例死亡 。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者占比超过 80%。由于多数患者确诊时已处于晚期，肺癌预后较差，五年生存率仅 10 - 20%。

miRNA 是一类长度约 20 - 25 个核苷酸的非编码 RNA，通过与靶 mRNA 互补结合，在转录后水平调控基因表达，影响 mRNA 的翻译和降解 。miRNA 的生物合成主要有经典途径和非经典途径，本综述重点介绍经典途径。在细胞核中，RNA 聚合酶 II 转录生成约 100 个核苷酸的前体 miRNA（pri - miRNA），经 Drosha 和 Pasha（DGCR8）加工为约 70 个核苷酸的前体 miRNA（pre - miRNA） 。pre - miRNA 通过 Ran GTP 依赖的转运蛋白 exportin - 5 转运至细胞质，再由 Dicer 酶加工为约 22 个核苷酸的成熟 miRNA:miRNA 双链 。双链中的成熟 miRNA 会加载到 Argonaute（AGO）蛋白上，另一条链则被降解。

2. 肺癌发病的影响因素

肺癌的发病风险因素包括遗传和环境因素。约 8 - 14% 的肺癌由遗传异常引起，如 10 - 30% 的肺腺癌由原癌基因 K - Ras 突变导致，EGFR 突变在肺癌发病机制中也较为常见 。此外，p53、BCL2 等基因的表达异常也与肺癌的发生发展相关。

环境因素如吸烟、空气污染、氡气、石棉暴露等同样会诱发肺癌。例如，石棉暴露可导致 miR - 21 表达上调，进而通过靶向程序性细胞死亡 4（Pdcd4）和富含半胱氨酸的 Kazal 模体反转诱导蛋白（Reck）促进肺癌发生 。

3. miRNAs 在肺癌发展和进展中的作用

越来越多证据表明，miRNAs 在肺癌的发生、发展和转移中发挥着关键作用，影响肺癌细胞的增殖、生长、侵袭、转移、血管生成、凋亡、代谢和免疫逃逸等多个方面。

• 增殖：表皮生长因子受体（EGFR）信号通路在肺癌发展中起重要作用。肿瘤抑制性 miRNA，如 miR - 218 - 5p、miR - 134，通过直接靶向 EGFR 抑制肺癌细胞增殖和迁移 。miR - 338 - 3p 则通过靶向鞘氨醇激酶 2（SphK2）抑制细胞增殖并促进凋亡 。相反，miR - 3613 - 5p、miR - 21 - 5p 等通过激活相关信号通路促进肺癌细胞增殖 。
• 生长：miR - 15a、miR - 16、miR - 449a 等通过靶向细胞周期相关蛋白，如 Cyclin D1、D2、E1 和 E2F3，使细胞周期停滞，抑制肺癌细胞生长 。let - 7g 通过靶向 K - Ras 和 HMGA2，以及 miR - 1271 通过靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），均能抑制肺癌肿瘤生长 。
• 侵袭和转移：上皮 - 间质转化（EMT）是肿瘤细胞侵袭和转移的重要过程。miR - 200 通过靶向 ZEB1 和 ZEB2，恢复 E - Cadherin 表达，抑制肺癌细胞侵袭和转移 。miR - 148a 通过靶向 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1），增加 E - Cadherin 表达，抑制细胞迁移和侵袭 。然而，miR - 135b、miR - 21 等则促进肺癌细胞的侵袭和转移 。
• 复制永生：人类端粒酶逆转录酶（hTERT）对细胞的永生化至关重要，DNMTs 可诱导 hTERT 表达。miR - 29 家族直接靶向 DNMT3A 和 DNMT3B，可能通过调节 hTERT 表达发挥肿瘤抑制作用 。
• 血管生成：miR - 200b、miR - 126、miR - 128 等通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体，抑制肺癌血管生成 。而 miR - 494、miR - 23a 等则促进血管生成 。
• 凋亡：miR - 608、miR - 567、miR - 1469 等通过靶向相关蛋白，如 TFAP4、CDK8、STAT5a 等，诱导肺癌细胞凋亡 。miR - 15a、miR - 7 等也通过靶向抗凋亡蛋白 BCL2L2 和 BCL2，促进肺癌细胞凋亡 。
• 细胞代谢：miR - 144、miR - 199a - 5p、miR - 33b 等通过靶向葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）、乳酸脱氢酶 A（LDHA）等，影响肺癌细胞的葡萄糖代谢 。miR - 31 - 5p 通过调节缺氧诱导因子 1（HIF - 1）相关通路，促进糖酵解和 ATP 生成 。
• 免疫逃逸：肿瘤细胞可通过 PD - L1/PD - 1 通路逃避宿主免疫系统的攻击。miR - 34a、miR - 197、miR - 138 - 5p 等通过靶向 PD - L1 或相关信号通路，抑制肺癌细胞的免疫逃逸 。而 miR - 214 通过促进调节性 T 细胞（T_reg）扩增，间接促进肿瘤生长 。

4. miRNAs 在肿瘤微环境中的作用

肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞及其周围环境组成，包括细胞外基质（ECM）和基质细胞等 。miRNAs 在调节肿瘤细胞与周围细胞的相互作用中发挥重要作用。

• 癌症相关成纤维细胞：癌症相关成纤维细胞（CAFs）中 miR - 101 表达下调，会增加其靶基因 CXCL12 的表达，促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡 。miR - 1 在 CAFs 中表达降低，会导致其靶基因基质细胞衍生因子 1（SDF - 1）表达升高，促进肺癌细胞增殖和耐药 。
• 肿瘤相关巨噬细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的 miR - 320a 靶向 STAT4，促使 TAMs 向具有免疫抑制功能的 M2 型巨噬细胞转化，促进肿瘤发生 。miR - 130a 通过靶向 PPARγ，诱导 M2 型巨噬细胞形成，进而促进肿瘤进展 。
• 肿瘤内皮细胞和血管生成：缺氧条件下，肺癌细胞通过外泌体释放 miR - 23a，不仅能促进血管生成，还能增加血管通透性，促进癌细胞的跨内皮迁移 。miR - 494 通过靶向 PTEN，激活 AKT/eNOS 通路，促进肿瘤血管生成 。
• 上皮 - 间质转化（EMT）：NSCLC 细胞中 miR - 149 表达下调，会导致其靶基因 Forkhead box M1（FOXM1）表达增加，促进 EMT 和癌症转移 。miR - 33a 表达降低，会使 Twist1 表达上调，促进 EMT 相关的癌症转移 。

5. miRNAs 在肺癌诊断和预后中的作用

miRNAs 在肺癌的诊断和预后评估中具有重要价值。

• 诊断：不同类型的肺癌具有特定的 miRNA 表达谱。例如，hsa - miR - 205 仅在肺鳞状细胞癌的 NSCLC 细胞中发现，而 miR - 124a 则局限于肺腺癌 。通过检测体液中的特征性 miRNA 分子，有望成为肺癌高危患者的诊断工具 。
• 预后：miRNAs 可作为肺癌的预后标志物。例如，手术治疗的肺癌患者中，let - 7 表达较低与较短的生存期相关 。而 miR - 155 和 miR - 21 高表达对非小细胞肺腺癌患者的总生存期有负面影响 。

6. miRNAs 与肺癌的治疗

肺癌的治疗方法包括化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗，miRNAs 在这些治疗中均发挥着重要作用。

• 化疗：肺癌的化疗常使用铂类药物，但 NSCLC 细胞对铂类药物易产生耐药性。miRNAs 可影响肺癌细胞对化疗药物的敏感性和耐药性。例如，miR - 155 过表达会降低 NSCLC 细胞对顺铂的敏感性，miR - 128 - 3p 通过激活 Wnt/β - Catenin 和 TGFβ 通路，使肺癌细胞对化疗产生耐药性 。
• 放疗：放疗是治疗肺癌的常用方法，但部分癌细胞会对放疗产生耐药性。miRNAs 与肺癌细胞对放疗的敏感性密切相关。miR - 155 通过靶向 FOXO3A 和 TP53INP1 降低放疗敏感性，抑制 miR - 155 可提高放疗效果 。miR - 18a 下调则与肺癌细胞对放疗的敏感性增加有关 。
• 分子靶向治疗：EGFR 信号通路在肺癌发生发展中起关键作用，TK 抑制剂（TKI）如吉非替尼和厄洛替尼可用于治疗对 EGFR 信号敏感的肺癌患者 。miR - 483 - 3p 可抑制吉非替尼耐药肺癌细胞的转移潜能，提高其对吉非替尼的敏感性 。
• 免疫治疗：PD - L1/PD - 1 信号通路在肺癌免疫逃逸中起重要作用。miR - 140 直接靶向 NSCLC 细胞中的 PD - L1，抑制 PD - L1/Cyclin E 通路，限制 NSCLC 细胞增殖，有望成为 NSCLC 的潜在治疗靶点 。
• miRNA 模拟物和抗 miRNAs 作为靶向治疗药物：miRNA 模拟物可用于补充下调的 miRNAs，而抗 miRNAs（如反义吗啉代寡核苷酸，AMO）可用于抑制上调的 miRNAs 。miR - 34a 模拟物 MRX34 已进入 I 期临床试验，并显示出抗肿瘤活性 。miR - 16 纳米细胞 TargomiR 也在评估治疗晚期 NSCLC 的最佳剂量 。

7. miRNAs 作为肺癌生物标志物

生物标志物可用于指示生理或病理状态以及治疗反应 。miRNAs 在肺癌中被认为是潜在的诊断、预后和治疗生物标志物。例如，NSCLC 患者血清中 miR - 492 和 miR - 590 - 3p 表达上调，miR - 631 表达下调，这些 miRNAs 可作为 NSCLC 早期检测的潜在生物标志物 。此外，还有多种 miRNAs 的表达变化与肺癌的进展和预后相关，可作为预测肺癌的生物标志物 。

8. miRNAs 在肺癌临床试验中的应用

临床前研究的结果在应用于人体时往往难以复制，因此需要进行人体临床试验来评估药物的有效性和安全性 。目前有许多与 miRNAs 相关的肺癌临床试验正在进行，涉及肺癌的早期检测、预防、治疗等多个方面 。这些试验有助于进一步了解 miRNAs 在肺癌中的作用，为肺癌的治疗提供新的策略 。

9. 结论与展望

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，早期检测方法不足和获得性耐药是肺癌治疗的主要障碍 。miRNAs 在肺癌的发生发展中起着重要作用，是潜在的治疗靶点 。然而，基于 miRNAs 的治疗存在一些问题，如 miRNAs 的多靶点特性导致的脱靶效应，以及缺乏合适的递送方法 。未来需要更深入地了解 miRNAs 的脱靶效应，开展大规模的人群研究，以明确 miRNAs 在肺癌治疗、诊断和预后中的潜力 。同时，还需要解决不同研究结果之间的矛盾，制定标准化的研究方案，促进基于 miRNAs 的治疗方法从实验室走向临床 。