化脓性汗腺炎与胰腺癌存在因果关联：一项重要的遗传学研究

为探究化脓性汗腺炎（HS）与癌症的因果关系，研究人员开展双向孟德尔随机化分析，发现 HS 会增加胰腺癌风险。

　　在医学研究的广阔领域中，化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）这个名字或许有些陌生，但它却实实在在地影响着许多人的生活。HS 是一种慢性、炎症性的常见皮肤病，就像皮肤上隐藏的 “小恶魔”，它常以慢性深部脓肿、结节、瘘管和疤痕的形式出现在腋窝、腹股沟、乳房下褶皱和肛周等部位，给患者带来身体和心理的双重折磨，不仅影响生活质量，还可能导致工作能力下降。

目前，虽然已知 HS 与多种疾病存在关联，比如代谢综合征、心血管疾病等，也有研究报道过它与癌症之间可能存在联系，但 HS 和癌症之间究竟是否存在因果关系，一直是个未解之谜。为了揭开这层神秘的面纱，来自西安交通大学第二附属医院的研究人员开展了一项意义重大的研究，该研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员为了探究 HS 与不同亚型癌症之间的因果关系，采用了双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析这种强大的遗传学研究方法。他们收集了来自 MRC Integrative Epidemiology Unit Open GWAS 数据库中与 HS 和 16 种癌症亚型相关的全基因组关联研究（Genome - wide association study，GWAS）数据。

在研究过程中，关键技术方法包括：首先，按照特定原则选择作为工具变量（Instrumental variables，IVs）的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs），要求 SNP 与暴露因素在基因座上具有显著关联（span data-custom-copy-text="\(p5e - 06\)"p<5e?06） ，连锁不平衡系数r2小于 0.001 ，且用 F 统计量衡量其强度大于 10；其次，运用五种方法进行 MR 分析，其中主要采用逆方差加权（Inverse variance weighted，IVW）法，同时利用 MR - Egger、加权中位数、简单模式和加权模式法进行验证；此外，还通过 Cochrane’s Q 检验评估所选 SNP 的异质性，利用加权中位数和 MR - Egger 回归评估水平多效性，使用 MR - PRESSO（Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier）检验识别可能受水平多效性影响的异常值；最后，从 GeneCards 数据库获取疾病相关基因，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–protein interaction，PPI）网络，并进行基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析。

研究结果如下：

1. 工具变量：经过严格筛选，确定了 9 个与 HS 相关的 SNP 作为工具变量。由于在研究 HS 时，没有 SNP 满足更严格的全基因组显著性标准（span data-custom-copy-text="\(p5e - 8\)"p<5e?8），因此采用了较宽松的span data-custom-copy-text="\(p5e - 6\)"p<5e?6标准来增强 SNP 的选择。
2. MR 分析：IVW MR 分析显示，HS 对胰腺癌（Pancreatic cancer，PAC）存在因果效应，HS 会使患 PAC 的风险增加（优势比（Odds ratio，OR）为 1.074；95% 置信区间（Confidence interval，CI）为 1.015 - 1.135；p=0.013 ），而 HS 与其他癌症之间未观察到因果关联。
3. 敏感性分析：Cochrane’s Q 检验表明 IVW - MR 分析结果不存在异质性，MR - Egger 回归分析显示不存在显著的水平多效性，MR - PRESSO 分析也未发现显著异常值，说明研究结果相对稳定。不过，通过 leave - one - out 方法发现 SNP rs146312071 对 PAC 有显著影响，去除该 SNP 后结果变为阴性，提示该位点对 PAC 可能至关重要。
4. 反向 MR：反向 MR 分析中，从 PAC 的 24,195,229 个 SNP 中筛选出 19 个span data-custom-copy-text="\(p5e - 06\)"p<5e?06的 SNP，但以 HS 为结果进行分析时未发现显著结果。
5. 相关基因、PPI 网络和富集分析：从 GeneCards 数据库分别获得 174 个 HS 疾病基因和 5024 个 PAC 疾病基因，二者交集得到 93 个交叉基因。通过 PPI 网络分析，筛选出 TNF、CDH1、EGFR 等十个关键基因。GO 富集分析显示这些基因与炎症反应、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）产生的正调节等相关；KEGG 富集分析表明，HS 和 PAC 的交叉基因在 IL - 17 信号通路、Th17 细胞分化等信号通路中显著富集。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 HS 是 PAC 的独立因果因素，这一发现具有重要意义。一方面，为深入理解 PAC 的发病机制提供了新的视角，慢性炎症和免疫功能障碍可能是 HS 增加 PAC 风险的潜在原因；另一方面，对于 HS 患者的治疗和管理具有指导意义，提示在临床实践中应更加关注 HS 患者的慢性炎症进展，以便及时预防 PAC 的发生。然而，研究也存在一些局限性，例如无法进行队列划分和亚组分析，研究对象仅为欧洲人群，结果的临床应用还需谨慎考虑，且 HS 影响 PAC 的潜在机制仍有待进一步探索。但总体而言，这项研究为后续研究奠定了基础，有望推动相关领域的进一步发展。