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为探究胶质瘤诊疗新靶点，研究人员分析 233 种循环代谢物，发现多个相关风险及保护因素。
胶质瘤，作为中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，犹如隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着人们的生命健康。其中，多形性胶质母细胞瘤（GBM，WHO Ⅳ 级且 IDH 野生型）的 5 年生存率低至 7.2%，复发率近乎 100% 。即便如今多学科联合治疗手段不断发展，包含手术切除、同步放化疗、替莫唑胺维持化疗以及各类临床试验，但患者的平均生存期也仅有 14 个月。这背后的 “罪魁祸首”，是胶质瘤的高度异质性以及独特的肿瘤微环境，它们让胶质瘤的发病机制变得极为复杂，也使得预后情况不容乐观。因此，寻找新的诊断和治疗靶点迫在眉睫。
在胶质瘤发生时，人体的循环代谢会发生一系列变化，这些变化与肿瘤的快速增殖和侵袭特性紧密相连。比如著名的 Warburg 效应、乳酸积累、精氨酸代谢改变，还有广泛的脂质代谢变化等。这些代谢变化不仅让胶质瘤细胞能够储存更多的营养物质，增强能量代谢和增殖能力，还能塑造有利于肿瘤生长的免疫微环境。同时，胶质瘤细胞还会释放特定的代谢物到脑脊液中，甚至有可能穿越血脑屏障进入血浆。目前，众多与胶质瘤相关的循环代谢物都在被广泛研究，像循环肿瘤 DNA（ctDNA）、微小核糖核酸（miRNAs）、循环肿瘤细胞（CTCs）以及细胞外囊泡（EVs）等。
遗传学和基因组学在理解胶质瘤的发展和进展中起着关键作用。全基因组关联研究（GWAS）已经发现了多个与胶质瘤易感性相关的遗传变异，这些遗传信息为寻找治疗靶点提供了重要线索。而孟德尔随机化（MR）则是一种创新的因果推断方法，它利用特定的遗传变异（单核苷酸多态性，SNPs）作为客观独特的工具变量（IVs），就像在遗传的 “迷宫” 中找到一条条明确的路径，以此来评估暴露因素和疾病结果之间的潜在因果关系。
基于以上背景，首都医科大学附属北京天坛医院的研究人员 Jiachen Wang、Wenbin Li 等人开展了一项重要研究。他们借助公开的 GWAS 数据，运用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，并结合贝叶斯加权 MR，深入探究了 233 种循环代谢特征与胶质瘤及其亚型之间的因果关系。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，数据来源方面，暴露数据取自 K. Karjalainen 等人进行的最新循环代谢物荟萃分析，涵盖了 233 种代谢特征；结果数据则来自 S. Melin 等人开展的最大规模的胶质瘤遗传易感性 GWAS 荟萃分析。接着，研究人员精心挑选合适的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并严格按照相关性、独立性和排他性等假设对其进行筛选。在统计分析时，使用逆方差加权（IVW）法评估暴露与结果之间的相关性，还运用了 Cochrane's Q 检验、MR-Egger 回归、MR-PRESSO 等方法评估异质性和多效性。此外，为了进一步减少弱工具效应和水平多效性的影响，研究人员还采用了贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）进行验证。
下面来看具体的研究结果：
- 代谢生物标志物表型与胶质瘤易感性的因果关系：研究人员通过 IVW 方法，从 233 种循环代谢标志物中发现了 29 种与胶质瘤相关的代谢标志物，3 种与 GBM 亚型相关的代谢标志物，以及 69 种与非 GBM 胶质瘤相关的代谢标志物。例如，多不饱和脂肪酸与总脂肪酸的比率（PUFAbyFA）、大极低密度脂蛋白（VLDL）中的总胆固醇与总脂质比率（L-VLDL-Cpercent）等是胶质瘤的危险因素；而小高密度脂蛋白（HDL）中的游离胆固醇（S-HDL-FC）和磷脂（S-HDL-PL）则对胶质瘤有保护作用。
- 敏感性分析：研究人员对 IVW 确定的相关代谢表型进行了敏感性分析，包括对 IVs 的多效性、异质性评估以及 “留一法” 检验。除了肌酐（Crea）、与所有胶质瘤相关的 L-VLDL-CEpercent和与非 GBM 胶质瘤相关的丙氨酸（Ala）未通过部分检验外，大部分结果较为稳健。
- 贝叶斯加权孟德尔随机化因果效应检验：研究人员对部分显著的代谢表型进行了 BWMR 验证。结果显示，与 GBM 相关的 PUFAbyFA和 XXL-VLDL-PLpercent未通过 BWMR 检验，而其余 14 种表型仍具有显著统计学意义。进一步在工具变量阈值为 1E - 8 的条件下重新进行 MR 分析，除了 S-VLDL-Cpercent与所有胶质瘤的因果关系外，其余关系均得到验证。
- 反向 MR 分析：为了探究代谢特征与胶质瘤易感性之间是否存在反向因果关系，研究人员进行了反向 MR 分析。结果发现，所有胶质瘤与 XXL-VLDL-PLpercent之间存在显著负相关；非 GBM 胶质瘤与 4 种代谢特征相关，其中 M-LDL-PLpercent和 S-LDL-PLpercent呈正相关，而多不饱和脂肪酸（PUFA）和残余胆固醇（Remnant-C）呈负相关。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次在遗传层面揭示了循环代谢物与胶质瘤之间的因果关系。研究发现，脂质代谢的多个途径对胶质瘤风险有着重要影响。比如，PUFAbyFA作为脂质代谢的关键指标，其在胶质瘤发生环境中的代谢紊乱得到了进一步证实；亚油酸（LA 18:2）对非 GBM 胶质瘤的风险作用也首次被发现；VLDL、IDL 中的胆固醇以及 HDL 中的游离胆固醇与胶质瘤的发生发展密切相关，且 HDL 中的游离胆固醇可能通过逆向转运胆固醇对胶质瘤起到保护作用；此外，研究还验证了磷脂酰胆碱（PC）和鞘磷脂（SM）在胶质瘤发展中的作用。虽然研究未发现与 GBM 易感性显著相关的代谢物，但整体研究结果为针对脂质代谢紊乱的治疗策略提供了潜在方向。不过，研究也存在一些局限性，如数据来源依赖公共数据库、样本代表性有限、现有数据样本量小且存在异质性、难以准确估计单个暴露因素的因果效应等。
尽管如此，这项研究依然意义重大。它为未来大规模临床观察研究提供了新的参考和方法，让人们在攻克胶质瘤这一难题的道路上又迈出了坚实的一步，有望为胶质瘤患者带来新的希望。
