埃索美拉唑和卡格列净调节 AMPK 减轻甲氨蝶呤诱导的肝毒性：一项意义重大的研究

为探究埃索美拉唑（ESOM）和卡格列净（CANA）对甲氨蝶呤（MTX）肝毒性的保护作用，研究发现二者可调节 AMPK，减轻肝损伤，有潜在治疗价值。

　　在医学领域，药物治疗疾病时引发的不良反应一直是个棘手问题。甲氨蝶呤（MTX）作为一种广泛用于治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的药物，却会带来肝毒性这一严重副作用。MTX 会增加活性氧（ROS）的生成，破坏细胞的氧化还原平衡，激活炎症信号通路，还会损害抗氧化防御系统，激活细胞凋亡途径，这些都严重影响了 MTX 的临床应用。为了寻找有效的解决办法，来自埃及艾因夏姆斯加拿大大学（Ahram Canadian University）和开罗大学（Cairo University）的研究人员开展了一项重要研究，探究埃索美拉唑（ESOM）和卡格列净（CANA）对 MTX 诱导的肝毒性是否具有保护作用，相关研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上。

研究人员采用了多种技术方法。他们选用 50 只雄性 Wistar 大鼠，将其分为 5 组，包括对照组、MTX 组以及分别接受 ESOM、CANA 预处理和二者联合预处理的 3 个实验组。通过生化分析、组织病理学检查、免疫组织化学、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹（western blot）等技术，来评估肝脏损伤、氧化应激、炎症和细胞凋亡等情况。

研究结果如下：

1. ESOM 和 CANA 改善 MTX 中毒大鼠的肝功能：MTX 会显著提高血清中丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）的水平，表明肝脏功能受损。而 ESOM 和 CANA 预处理能显著降低这些酶的水平，二者联合预处理效果更明显，这说明它们能有效改善肝脏功能。从组织学分析来看，对照组肝脏结构正常，MTX 组出现明显的结构破坏和细胞病变，如核降解、肝细胞排列紊乱、坏死、脂肪变性等，而 ESOM 和 CANA 预处理组的肝脏损伤程度明显减轻，联合预处理组的改善效果最为突出。
2. ESOM 和 CANA 调节 AMPK 活性：MTX 会降低肝脏组织中 AMPK（腺苷单磷酸活化蛋白激酶，是细胞代谢过程的重要能量传感器和调节者）的基因表达，而 ESOM 和 CANA 预处理均能提高 AMPK 基因表达，联合预处理的提升效果更显著，这表明二者可以调节 AMPK 活性。
3. ESOM 和 CANA 调节 MTX 中毒大鼠的炎症反应：MTX 会增加肝脏中 p-p38 丝裂原活化蛋白激酶（p-p38MAPK）、磷酸化 c-Jun 氨基末端激酶（p-JNK）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶 1（p-ERK1）、核因子 κB p65（NF-κB p65）、p-JAK1 和 p-STAT3 等蛋白的表达水平，同时提高白细胞介素 1β（IL-1β）、白细胞介素 6（IL-6）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等促炎细胞因子的 mRNA 表达水平。ESOM 和 CANA 预处理则能显著降低这些蛋白和细胞因子的表达，联合预处理的抑制效果更明显，这表明它们可以抑制 MTX 诱导的炎症反应，且作用机制与调节 p38MAPK/NF-κB 和 JAK1/STAT3 信号通路有关。
4. ESOM 和 CANA 减轻 MTX 诱导的氧化应激：MTX 会使肝脏中丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等氧化应激标志物水平升高，同时降低谷胱甘肽（GSH）、核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）和血红素加氧酶 1（HO-1）等抗氧化物质的水平。ESOM 和 CANA 预处理能降低氧化应激标志物水平，提高抗氧化物质水平，联合预处理的效果更显著，这说明它们可以减轻 MTX 诱导的氧化应激，作用机制与激活 Nrf2/HO-1 通路有关。
5. ESOM 和 CANA 调节 PI3K/Akt 信号通路并减少 MTX 诱导的肝细胞凋亡：MTX 会降低肝脏中磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）和蛋白激酶 B（Akt）的基因表达，同时增加 p53、半胱天冬酶 3（caspase-3）和半胱天冬酶 9（caspase-9）等凋亡相关蛋白的表达，表明 MTX 诱导了肝细胞凋亡。ESOM 和 CANA 预处理能提高 PI3K 和 Akt 的基因表达，降低凋亡相关蛋白的表达，联合预处理的效果更显著，这表明它们可以通过激活 PI3K/Akt 信号通路来减少 MTX 诱导的肝细胞凋亡。

研究结论和讨论部分指出，ESOM 和 CANA 通过调节 AMPK 活性，发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，从而减轻 MTX 诱导的肝毒性。二者联合治疗具有协同效应，在改善生化、组织病理学和分子指标方面效果显著。尽管该研究存在一些局限性，如缺乏联合用药的剂量反应研究以及对 MTX 抗癌疗效影响的评估，但这一研究成果依然具有重要意义，为 MTX 诱导的肝毒性的治疗提供了新的潜在策略，为后续进一步的临床研究奠定了基础。