降钙素基因相关肽（CGRP）与抗偏头痛药物的 “心脏交锋”：新发现与潜在影响

研究人员为探究抗偏头痛药对 CGRP 心脏效应的影响，发现三种药可减弱其正性肌力作用，具临床意义。

　　偏头痛，这个全球约 15% 人口都深受其扰的疾病，如同一个神秘的 “健康刺客”，悄然影响着人们日常生活的方方面面。它的发病机制复杂，被认为是遗传和环境因素相互作用的结果。在偏头痛的病理进程中，有一个 “幕后推手”—— 降钙素基因相关肽（CGRP），它可是个 “多面手”，不仅在偏头痛的发生发展中扮演重要角色，还存在于人体心脏中。

CGRP 在心脏里能通过 CGRP 受体发挥作用，可别小瞧它，它能增加心脏收缩力，也就是产生正性肌力作用（PIE）。不过，它在心脏中的生理作用还充满谜团，像一团迷雾，让科学家们十分好奇。近年来，针对 CGRP 信号通路的靶向治疗成为偏头痛治疗领域的 “新宠儿”，一些单克隆抗体和小分子药物，如 ubrogepant、erenumab 和 eptinezumab 等，在临床试验中表现出色，给偏头痛患者带来了新希望。但这些药物在治疗偏头痛的同时，会不会在心脏里 “搞事情” 呢？这成了亟待解决的问题。

为了揭开这些谜团，来自德国马丁?路德大学哈勒 - 维滕贝格医学院药理学和毒理学研究所，以及德国中部心脏中心哈勒大学医院心脏外科的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上，为我们带来了重要信息。

研究人员主要采用了人体心房组织收缩性研究这一关键技术方法。他们从心脏手术患者（28 名，年龄 57 - 82 岁，平均 68.7±8.1 岁，患有严重冠心病等）身上获取右心房组织样本，将其迅速转移到实验室，在模拟人体环境的条件下进行研究。通过电刺激心房肌肉条，记录其收缩力变化，并运用统计分析软件对数据进行处理，以此来探究 CGRP 以及抗偏头痛药物的作用。

研究结果

1. CGRP 对心房收缩力的影响：研究发现，当把 CGRP 以 1 - 100nM 的浓度累积应用到人体心房组织（HAP）时，会引起收缩力（FOC）呈浓度依赖性适度增加。而且，CGRP 还能提高张力发展速率和张力松弛速率，缩短达到峰值张力的时间和松弛时间。
2. CGRP 与西洛酰胺（cilostamide）的相互作用：西洛酰胺是一种磷酸二酯酶 III 抑制剂，当它存在时，CGRP 的正性肌力作用更加显著。这表明西洛酰胺能增强 CGRP 的效果，使 CGRP 在更低浓度下就能发挥更强的作用，同时也提高了 CGRP 的效能。
3. 排除其他受体的作用：为了确定 CGRP 的作用是否通过其他受体介导，研究人员检测了降钙素和胰淀素的作用。结果发现，1μM 的降钙素无论是单独使用还是在西洛酰胺存在的情况下，都不会增加 HAP 的 FOC；1μM 的胰淀素同样也没有这种作用。这说明 CGRP 的正性肌力作用不是由降钙素受体或胰淀素受体介导的。
4. 抗偏头痛药物的作用：重点来了！当在含有西洛酰胺的环境中，使用 100nM 的 CGRP 后再分别应用 1nM 的 ubrogepant、2nM 的 erenumab 和 6nM 的 eptinezumab，都能降低 HAP 的 FOC。而且，如果先使用这些抗偏头痛药物预处理，再累积应用 CGRP，与单独使用 CGRP 相比，CGRP 的正性肌力作用也会减弱。这充分说明，在治疗浓度下，ubrogepant、erenumab 和 eptinezumab 都是 CGRP 在 HAP 中的功能性拮抗剂。

研究结论与讨论

这项研究意义重大！它首次发现磷酸二酯酶抑制剂西洛酰胺能增强 CGRP 在 HAP 中的正性肌力作用，并且证实 CGRP 的正性肌力作用不是由降钙素受体介导的。更重要的是，研究表明三种新型抗偏头痛药物 ubrogepant、erenumab 和 eptinezumab 能够在治疗浓度下减弱 CGRP 刺激的人体心房收缩力，这一发现与临床实际密切相关，因为研究中使用的药物浓度和 CGRP 浓度都在人体生理相关范围内。

不过，研究也存在一些局限性。由于生理状态下 CGRP 浓度可能不足以在没有预刺激的情况下诱导正性肌力作用，所以大多数患者可能不会察觉到这些药物对心脏的影响，这也可能是目前尚未有这些药物心脏副作用报道的原因。而且，研究无法获取非患病心脏组织进行对比，也没有探讨 CGRP 拮抗的慢性影响，如心房组织重塑或受体脱敏等。但这也为后续研究指明了方向，未来需要在更大的患者群体中开展进一步研究。

总的来说，这项研究为我们理解抗偏头痛药物对心脏的潜在影响提供了重要线索，为临床合理用药和进一步研究奠定了基础，让我们在探索偏头痛治疗和药物安全性的道路上又前进了一步。