力传输：机械细胞竞争的关键调控因素 —— 揭示细胞竞争新机制

为探究机械力对细胞竞争的影响，研究人员发现力传输能力差异决定细胞竞争结果，意义重大。

　　在生物的生长发育、抵御病原体入侵以及肿瘤发生发展的过程中，细胞竞争发挥着不可或缺的作用，它就像一位 “忠诚卫士”，能及时清除体内不需要的细胞，维持组织的健康平衡。然而，尽管科学家们已经知道生化机制在细胞竞争中扮演着重要角色，但由于在测量细胞系统中的力时面临诸多挑战，机械力究竟如何影响细胞竞争的最终结果，一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自法国巴黎西岱大学（Université Paris Cité）、丹麦哥本哈根大学尼尔斯?玻尔研究所（Niels Bohr Institute, University of Copenhagen）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Materials》上，为我们理解细胞竞争的机制带来了全新的视角。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞培养方面，使用了多种细胞系，包括 MDCK-II、MCF10A 等，并对部分细胞进行基因编辑，如敲除 E-cad 基因。通过共培养和碰撞实验，观察不同细胞类型之间的竞争行为。利用牵引力显微镜（TFM）、纳米压痕技术测量细胞的力学特性，借助时间 - lapse 显微镜和激光消融实验记录细胞的动态变化和应力情况。还运用了 3D 相场模型进行模拟研究。

研究结果如下：

• 力传输提供竞争优势：研究人员以化生型乳腺癌患者来源的异种移植瘤为研究对象，发现肿瘤内存在 E-cad 表达不同的细胞亚群，E-cad 阳性的上皮细胞（E-cad⁺）能在竞争中胜出，周围的 E-cad 阴性的间充质细胞（E-cad ^- ）会被逐渐清除。在其他细胞系实验中，如降低 MDCK 上皮细胞 E-cad 的表达（E-cad KO），与野生型（WT）细胞混合培养，E-cad KO 细胞会被 WT 细胞淘汰；而当 E-cad KO 细胞与 E-cad/cadherin 6 双敲除细胞（dKO）混合时，E-cad KO 细胞又能获胜。这一系列实验表明，具有较强细胞间黏附能力（通过 E-cad 介导）的细胞在细胞竞争中更具优势。
• 获胜细胞的应力状态：以往研究认为，在细胞竞争中，获胜细胞会挤压失败细胞使其死亡并被清除。但该研究发现，情况并非总是如此。在患者来源的肿瘤培养物中，获胜的 E-cad⁺细胞处于高张力状态，而失败的 E-cad ^- 细胞受到压缩；然而在 MDCK WT 和 E-cad KO 细胞混合物中，获胜的 WT 细胞处于压缩状态，失败的 E-cad KO 细胞却处于张力状态。而且，细胞的消除机制与局部压缩区域无关，70% 的 E-cad KO 细胞在被挤出组织后才死亡，这表明细胞消除并非依赖于失败细胞的死亡，而是基于机械力。
• E-cad KO 细胞被淘汰的原因：研究人员排除了细胞生长差异、稳态密度、细胞 - 底物黏附、细胞刚度以及接触依赖性细胞间信号传导等因素对 E-cad KO 细胞被淘汰的影响。他们发现，E-cad KO 细胞在混合培养中被优先消除，是因为其与 WT 细胞集体相互作用的结果。进一步研究发现，E-cad KO 细胞在机械活性界面附近被优先消除，该界面处的肌动球蛋白磷酸化水平较高，表明机械活性增强。通过建立简化的能量模型和 3D 细胞模型模拟，发现细胞间黏附强度差异会导致界面应力波动，E-cad KO 细胞由于细胞间黏附较弱，无法有效传递应力，导致应力在界面处局部化，最终被挤出。
• 应力波动导致细胞消除：实验证实，在机械活性组织界面处，应力波动会显著增加，且与 E-cad KO 细胞的挤出位置相关。抑制 E-cad KO 细胞的突起形成或降低细胞的机械活性，会减少应力波动，进而降低 E-cad KO 细胞的挤出率。这表明维持活性界面对于 WT 细胞在竞争中获胜至关重要。
• 集体应力传输防止细胞消除：具有较高细胞间黏附的 WT 细胞能够更有效地将应力传递给相邻细胞，防止应力在细胞内局部化，从而抵抗消除。实验观察到 WT 细胞在界面处形成多细胞肌动球蛋白电缆，增强了应力传递能力，并且在受到挤压时能够通过改变细胞形状增加黏附能量，进一步抵抗消除；而 E-cad KO 细胞则无法形成类似结构，只能通过细胞消除释放应力。

研究结论表明，力传输能力的差异直接决定了机械细胞竞争的结果，细胞间黏附力强的细胞在竞争中具有明显优势。这种新的细胞消除机制不依赖于失败细胞的压缩、生长速率差异或稳态密度，为理解细胞竞争提供了全新的框架。这一发现对于解释组织形态发生、维持组织边界和功能具有重要意义，也为研究肿瘤侵袭和转移等病理过程提供了新的思路。未来，进一步研究不同癌症中钙粘蛋白表达水平的异质性，以及这种细胞竞争机制在其他生物学过程中的作用，将有助于深入揭示细胞竞争的奥秘，为相关疾病的治疗和干预提供更坚实的理论基础。