新型泛 PPAR 激动剂奇格力扎对糖尿病黎明现象的调控作用及机制研究

为解决糖尿病黎明现象（DP）治疗难题，研究人员探究奇格力扎对其调控作用，发现可改善 DP 及血糖控制。

　　在全球范围内，糖尿病（Diabetes mellitus，DM）已然成为一种极为普遍且复杂的慢性疾病。随着人们生活方式的改变，不健康的饮食习惯、久坐不动的生活模式以及运动量的减少，糖尿病的发病率正以惊人的速度攀升。国际糖尿病联盟的调查显示，美国年轻人中糖尿病的发病率正以每年 7.1% 的速度增长。糖尿病及其引发的一系列并发症严重威胁着人类的生命健康，因此，维持血糖稳定、预防和减少并发症成为糖尿病治疗的关键目标。

然而，临床观察发现，糖尿病患者中黎明现象（Dawn phenomenon，DP）的发生频率显著增加。DP 指的是糖尿病患者在夜间血糖处于低谷后，清晨时分血糖异常升高的现象，这一现象最早在 1 型糖尿病（T1DM）患者中被发现，后来在 2 型糖尿病（T2DM）患者中也有观察到。DP 的存在不仅给临床血糖管理带来极大挑战，还会加剧血糖波动，增加糖尿病并发症的发生风险，给患者带来沉重的心理负担。

目前，针对 DP 的有效治疗策略十分有限。过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）作为核受体超家族中的一类配体激活的核激素受体蛋白，在调节葡萄糖和脂质代谢、胰岛素抵抗以及炎症反应等方面发挥着重要作用。其中，PPAR-α、PPAR-δ 和 PPAR-γ 是目前已被鉴定出的三种亚型。现有的单一 PPAR 受体激动剂，如吡格列酮，虽在临床中用于改善血糖和胰岛素敏感性，但存在水钠潴留、充血性心力衰竭等副作用，限制了其长期广泛应用。

奇格力扎（Chiglitazar）作为一种新型的泛 PPAR 激动剂，能够同时激活 PPAR 的三种亚型，在增强胰岛素敏感性、控制血糖的同时，有望减少不良反应。前期的临床研究已验证了其疗效和安全性，自 2021 年起，奇格力扎在中国获批用于临床血糖控制。在临床实践中，研究人员观察到部分糖尿病患者使用奇格力扎后，血糖控制更为稳定，DP 的发生情况也有所改善。为进一步探究奇格力扎对糖尿病患者 DP 的缓解作用，青岛大学附属医院的研究人员开展了此项研究，该研究成果发表在《Diabetes Therapy》杂志上。

研究人员采用回顾性观察研究方法，选取了 22 例住院的糖尿病患者作为研究对象。这些患者年龄在 18 - 70 岁之间，体重指数（BMI）处于 18.5 - 35.0 kg/m2，即便经过严格的饮食和运动治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）水平仍在 7.5 - 10%，血糖控制不佳。研究过程中，患者需保持住院状态，接受标准化饮食，以减少饮食对代谢参数的影响。

在研究开始前及奇格力扎治疗后，研究人员分别测量了患者凌晨 3 点的血糖、连续三天的空腹血糖，计算出 DP 强度，并检测了血脂谱，包括甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、游离脂肪酸（FFA）等指标。采用 SPSS 29.0 软件对数据进行分析，通过 Shapiro-Wilk 检验评估数据分布，根据数据分布类型选择合适的统计方法进行组内比较，并运用 Pearson 和 Spearman 相关分析探究变量之间的关系。

研究结果显示，患者的基线特征多样，性别比例为 1:1，平均年龄 63 岁，糖尿病病程中位数为 9.5 年，合并高血压、血脂异常和心血管疾病的患者比例分别为 63.64%、54.55% 和 22.73%。

经过奇格力扎治疗后，多项指标出现显著变化。LDL-C 从治疗前的 43.82 ± 18.27 mg/dl 降至 36.97 ± 16.90 mg/dl（p<0.05），FFA 从 6.00 ± 2.38 mg/dl 降至 5.06 ± 1.77 mg/dl（p<0.05），平均凌晨 3 点血糖（Z=-2.03，p<0.05）和平均空腹血糖（Z=-2.96，p<0.05）均显著降低，DP 强度也从治疗前的 9.00（0.00 - 25.05）mg/dl 改善至 - 4.80（- 12.75 - 2.85）mg/dl（p<0.01），且治疗前后 DP 强度的存在比例也有显著差异（p=0.015<0.05）。

进一步的相关性分析表明，血糖和血脂代谢指标之间不存在显著相关性。无论是治疗前、治疗后，还是治疗前后的差值，凌晨 3 点血糖或空腹血糖与各脂质指标（TG、TC、LDL-C、HDL-C、FFA）之间均无统计学意义上的关联（p>0.05）；DP 强度与脂质指标同样不存在显著相关性（p>0.05），治疗前后 DP 强度的变化与脂质指标的变化也无显著关联（p>0.05）。不过，治疗前后 DP 强度的变化与凌晨 3 点血糖水平的变化存在显著相关性（p=0.004<0.05）。在安全性方面，仅有 1 例患者在加用奇格力扎前出现一次低血糖事件，经处理后未再发生，其他患者对治疗的耐受性良好。

综合研究结果，奇格力扎能够显著改善糖尿病患者的 DP 强度，降低空腹血糖水平，同时调节脂质代谢。而且，其改善 DP 强度的作用并非通过调节脂质代谢实现，可能涉及更为复杂的机制，研究人员推测这一机制与昼夜节律调节密切相关。PPARs 作为脂质传感器，与昼夜节律的核心调控区域 —— 视交叉上核（SCN）存在紧密联系，可通过调节基因表达影响昼夜节律和全身代谢。REV-ERB-α 和 REV-ERB-β 作为 SCN 中的关键因子，参与时钟基因的转录抑制，进而影响葡萄糖代谢。奇格力扎可能通过激活 PPAR-α，促进 Nr1d1 基因转录，增加 REV-ERB-α 表达，抑制 CLOCK-BMAL1 基因表达；也可能通过激活 PPAR-γ，上调 SLC1A5，增加 REV-ERB-β 表达，最终改善 DP。

该研究为糖尿病患者 DP 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗选择，奇格力扎有望成为改善糖尿病患者清晨高血糖的有效药物。然而，研究也存在一定的局限性，如样本量较小、观察期较短、血糖测量时间点有限、无法完全排除夜间低血糖的影响、研究对象主要为 2 型糖尿病患者等。未来还需要开展大规模、长期的随机对照试验，进一步验证奇格力扎的长期疗效和安全性，并深入探究其作用机制，明确其对不同糖尿病患者群体的疗效差异，为临床精准治疗提供更有力的依据。