综述：NLRP3 炎性小体（NLRP3-I）在炎症性疾病与认知障碍关联中的作用

本文系统综述了 NLRP3-I 在炎症性疾病中的作用，强调其在认知障碍发病机制中的关键地位。

　　# NLRP3 炎性小体（NLRP3-I）在炎症性疾病与认知障碍关联中的作用

一、引言

认知障碍是阿尔茨海默病、血管性痴呆、2 型糖尿病以及自身免疫性疾病常见的临床表现。近年来，越来越多的证据表明，外周慢性炎症与认知障碍之间存在紧密联系。就拿炎症性肠病来说，近 40% 的患者同时伴有认知障碍。在这一关联中，NLRP3 炎性小体（NLRP3-I）扮演着重要角色，它能产生白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎细胞因子。NLRP3-I 持续存在，不仅会对外周组织产生不良影响，还会累及大脑。此外，对轻度认知障碍患者血清生物标志物的研究发现，NLRP3-I 的相关成分上调，这进一步暗示了外周炎性小体通路参与了认知障碍的发生发展过程。因此，深入探究 NLRP3-I 在炎症性疾病中的作用，对于揭示外周慢性炎症与认知障碍之间的潜在联系至关重要。

二、NLRP3-I 的分子特征与激活过程

NLRP3-I 是一种多蛋白复合物，在炎症反应中发挥着核心作用。它主要由 NLRP3 蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）以及半胱天冬酶 - 1（Caspase-1）组成。NLRP3 蛋白包含多个功能结构域，其中核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）负责识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。当机体受到刺激时，NLRP3 蛋白的 NOD 结构域会与相应的配体结合，从而发生构象改变，招募 ASC 蛋白。ASC 蛋白通过其 CARD 结构域与 NLRP3 蛋白相互作用，同时通过 PYD 结构域招募 Caspase-1 前体，进而形成有活性的 NLRP3-I 复合物。

NLRP3-I 的激活过程较为复杂，通常需要两个信号的协同作用。第一信号一般由 Toll 样受体（TLRs）等模式识别受体（PRRs）介导，通过激活核因子 -κB（NF-κB）信号通路，诱导 NLRP3 和 IL-1β 前体的表达。第二信号则可由多种刺激触发，如细胞内的钾离子外流、线粒体功能障碍产生的活性氧（ROS）、溶酶体破裂释放的组织蛋白酶 B 等。这些刺激信号激活 NLRP3，使其发生寡聚化，最终导致 NLRP3-I 的组装和激活，激活后的 Caspase-1 能够切割 IL-1β 前体，使其转化为具有生物活性的 IL-1β，释放到细胞外，引发炎症反应。

三、NLRP3-I 在炎症性疾病中的作用

在众多炎症性疾病中，NLRP3-I 都发挥着重要的调控作用。以炎症性肠病为例，肠道内的病原体感染、肠道屏障功能受损等因素可激活 NLRP3-I。激活后的 NLRP3-I 促使大量 IL-1β 等促炎细胞因子释放，引发肠道黏膜的炎症反应，导致肠道组织损伤、腹泻、腹痛等症状。同时，炎症性肠病患者肠道菌群失衡，这又会进一步激活 NLRP3-I，形成恶性循环，加重肠道炎症。

在痛风性关节炎中，尿酸结晶作为 DAMPs，可被 NLRP3 识别，激活 NLRP3-I。激活的 NLRP3-I 诱导 IL-1β 释放，吸引大量中性粒细胞浸润关节组织，引发关节红肿、疼痛、发热等炎症症状，长期反复的炎症发作会导致关节软骨和骨质破坏，严重影响关节功能。

四、NLRP3-I 与认知障碍的关联

（一）通过肠 - 脑轴影响认知功能

肠 - 脑轴是连接肠道和大脑的双向通信系统。在炎症性肠病等外周炎症性疾病中，NLRP3-I 激活引发肠道炎症，肠道屏障功能受损，使得肠道内的细菌及其代谢产物，如脂多糖（LPS）等，能够进入血液循环。这些有害物质通过血液循环到达大脑，激活大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞，促使它们释放 IL-1β 等促炎细胞因子。长期慢性的炎症状态会干扰神经元之间的信号传递，破坏突触结构和功能，导致认知功能下降。此外，肠道菌群的改变还会影响神经递质的合成和代谢，例如减少血清素的合成，而血清素与情绪、认知等功能密切相关，其水平降低也会对认知产生负面影响。

（二）通过肝 - 脑轴影响认知功能

肝脏在维持机体代谢平衡和免疫稳态方面起着关键作用。当肝脏发生炎症时，NLRP3-I 被激活，释放大量促炎细胞因子。这些细胞因子进入血液循环后，可通过血脑屏障影响大脑功能。一方面，炎症因子会干扰肝脏对营养物质的代谢和解毒功能，导致血液中有害物质堆积，如氨等。高浓度的氨进入大脑后，会干扰神经元的能量代谢，抑制神经递质的合成和传递，影响大脑的正常功能。另一方面，肝脏炎症引发的免疫反应可能会改变血脑屏障的通透性，使得更多的炎症因子和有害物质进入大脑，进一步加重大脑的炎症损伤，进而影响认知功能。

（三）通过肾 - 脑轴影响认知功能

肾脏作为重要的排泄器官，其功能异常也与认知障碍密切相关。在慢性肾脏疾病中，NLRP3-I 的激活参与了肾脏炎症的发生发展过程。肾脏功能受损会导致体内毒素和代谢废物蓄积，如尿毒症毒素等。这些物质通过血液循环到达大脑，激活大脑中的免疫细胞，引发炎症反应。同时，肾脏疾病还会影响神经内分泌功能，导致体内激素失衡，例如肾素 - 血管紧张素系统（RAS）激活，血管紧张素 II 水平升高。血管紧张素 II 可通过多种途径影响大脑的血流动力学和神经功能，引起脑血管收缩、血脑屏障破坏，进而影响认知功能。此外，肾脏疾病患者常伴有贫血，贫血会导致大脑缺氧，进一步加重认知障碍。

五、针对 NLRP3-I 的潜在治疗化合物

目前，针对 NLRP3-I 的研究为认知障碍相关疾病的治疗提供了新的方向。一些天然化合物和合成药物展现出了抑制 NLRP3-I 激活的潜力。例如，姜黄素是一种从姜黄中提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化等多种生物活性。研究发现，姜黄素能够通过抑制 NLRP3 的表达和 NLRP3-I 的组装，减少 IL-1β 等促炎细胞因子的释放，从而减轻炎症反应。在动物实验中，给予姜黄素干预后，炎症性疾病模型小鼠的认知功能得到了明显改善。

另外，MCC950 是一种合成的小分子化合物，它能够特异性地结合 NLRP3 蛋白，阻断 NLRP3 的激活，进而抑制 NLRP3-I 的活性。临床前研究表明，MCC950 在多种炎症性疾病模型中都表现出了良好的抗炎效果，并且在改善认知功能方面也具有一定的潜力。这些针对 NLRP3-I 的化合物为开发治疗认知障碍相关疾病的新型药物提供了重要的基础，但目前大多还处于实验研究阶段，其安全性和有效性仍需进一步的临床试验验证。

六、结论与展望

综上所述，NLRP3-I 在炎症性疾病与认知障碍之间起着关键的桥梁作用。它不仅参与了炎症性疾病的发生发展过程，还通过肠 - 脑轴、肝 - 脑轴和肾 - 脑轴等多种途径对大脑的稳态和认知功能产生慢性干扰。对 NLRP3-I 分子特征、激活过程及其在炎症性疾病与认知障碍关联中的深入研究，为我们理解相关疾病的发病机制提供了新的视角。

目前，虽然针对认知障碍的治疗主要集中在中枢神经系统，但越来越多的证据表明，外周免疫紊乱对大脑功能有着重要影响。因此，在炎症性疾病早期，通过抑制 NLRP3-I 通路来减轻炎症反应，有可能降低未来发生认知障碍的风险。在临床评估认知障碍相关疾病时，也应充分考虑 NLRP3-I 相关的发病机制，为联合药物治疗提供更科学的依据。未来，还需要进一步深入研究 NLRP3-I 的调控机制，开发更加安全有效的靶向药物，以改善炎症性疾病患者的认知功能，提高患者的生活质量。同时，加强对肠 - 脑轴、肝 - 脑轴和肾 - 脑轴等多器官相互作用机制的研究，也将有助于揭示更多与认知障碍相关的发病机制，为相关疾病的防治提供新的思路和方法。