综述：炎症与癌症中组蛋白 H3K27甲基化的调控

这篇综述聚焦炎症与癌症，深入探讨组蛋白 H3K27甲基化（H3K27 methylation）的调控机制及临床意义。

　　

一、引言

在生命的微观世界里，基因表达调控就像一场精密的交响乐，而表观遗传调控则是其中至关重要的指挥。表观遗传调控指的是在不改变 DNA 结构的情况下，对基因活性进行可遗传的修饰。这一过程涉及通过特定机制抑制某些基因，在细胞生长和分化过程中实现转录抑制。

组蛋白赖氨酸甲基化作为染色质修饰的一种，在调控染色质结构方面发挥着基础性作用。不同的赖氨酸甲基化状态，如组蛋白 H₃赖氨酸 4 三甲基化（H₃K₄me₃）、组蛋白 H₃赖氨酸 9 二甲基化（H₃K₉me₂）、组蛋白 H₃赖氨酸 9 三甲基化（H₃K₉me₃）以及组蛋白 H₃赖氨酸 27 三甲基化（H₃K₂₇me₃）等，与基因的活性状态密切相关。通常，活跃转录的基因在其启动子附近会出现 H₃K₄me₃的峰值，而不活跃的基因则以 H₃K₉me₂、H₃K₉me₃或 H₃K₂₇me₃的广泛区域为特征。

炎症，作为机体对抗有害刺激的天然防御机制，就像免疫系统的先锋部队，旨在中和威胁并恢复组织的正常结构和功能。然而，慢性炎症却如同潜伏在体内的 “定时炸弹”，与肿瘤的发生、发展紧密相连，大约 25% 的癌症病例都与慢性炎症相关。在炎症与肿瘤的复杂关系中，表观遗传修饰成为了关键的调控因素。组蛋白 H₃K₂₇甲基化在这一过程中扮演着重要角色，不仅参与炎症基因的转录调控，还与慢性炎症相关疾病的发病机制密切相关，同时对肿瘤的发展也至关重要。

目前，针对 H₃K₂₇甲基化的药物（epimedicines）在临床前和临床试验中正在接受评估，有望为炎症和癌症的治疗带来新的希望。本综述将深入探讨 H₃K₂₇甲基化在炎症和肿瘤进展中的作用，揭示相关表观遗传修饰因子的复杂调控机制及其潜在的分子机制，并展望靶向 H₃K₂₇甲基化药物的治疗潜力。

二、H₃K₂₇甲基化的生物学基础

（一）H₃K₂₇甲基化的类型

在小鼠胚胎干细胞中，通过串联质谱分析发现，H₃K₂₇甲基化主要存在三种形式：H₃K₂₇me₂、H₃K₂₇me₃和 H₃K₂₇me₁。这三种甲基化标记在功能和全基因组分布上各具特点，却又紧密协作，共同调节染色质状态和基因表达。

H₃K₂₇me₃是研究最为广泛的一种甲基化修饰，主要定位于基因启动子和增强子区域，它如同基因表达的 “刹车”，抑制转录过程，在细胞分化和肿瘤进展中发挥着关键作用。H₃K₂₇me₂则是哺乳动物和果蝇中分布最广泛的 H₃K₂₇甲基化形式，集中在转录活性较低的区域，它能抑制异常增强子的激活，防止其转化为 H₃K₂₇me₃，维持基因组的稳定性。而 H₃K₂₇me₁则独树一帜，仅存在于活跃转录的基因中，通过 PRC₂的活性刺激转录，并且受到 H₃K₃₆me₃的调控。

（二）H₃K₂₇甲基化相关酶

1. 组蛋白甲基转移酶组蛋白 H₃K₂₇甲基化状态的建立和维持依赖于多种酶的精确调控，其中多梳抑制复合物 2（PRC₂）及其催化亚基 EZH₂起着关键作用。EZH₂利用 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，在其他 PRC₂组件和辅助因子的协同作用下，催化 H₃K₂₇的二甲基化和三甲基化。EZH₂的 C 末端含有 SET 结构域，负责催化甲基转移反应，而其激活则依赖于胚胎外胚层发育（EED）和 SUZ12 的 VEFS 结构域。

EZH₂与 H₃K₂₇me₃之间存在着一种正反馈调节机制。H₃K₂₇me₃与 EED 相互作用，能够增强 PRC₂的活性，进一步促进染色质的压缩和转录沉默。然而，EZH₂的突变或过表达却与多种癌症的发生发展密切相关。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌等多种癌症中，都观察到 EZH₂表达的升高，并且与患者的不良预后相关。例如，在三阴性乳腺癌模型中，EZH₂和 H₃K₂₇me₃水平的升高能够诱导腹膜转移。此外，EZH₂还能通过非经典途径影响基因表达，如在急性白血病中，EZH₂利用隐藏的反式激活结构域与 cMyc 和 p300 结合，激活基因表达，促进肿瘤的发生。2. 组蛋白去甲基化酶为了维持肿瘤细胞的可塑性和正常功能，需要组蛋白去甲基化酶来平衡 PRC₂复合物沉积的 H₃K₂₇甲基化。JMJD₃和 UTX 是两种关键的去甲基化酶，它们属于进化上保守的 Jumonji C（JmjC）家族，都含有 JmjC 结构域。这两种酶能够将 H₃K₂₇me₂和 H₃K₂₇me₃转化为单甲基化的 H₃K₂₇状态，从而对抗 EZH₂介导的转录抑制，影响细胞的命运。

UTX 基因位于 X 染色体上，广泛表达，其 N 末端含有六个四肽重复结构域，C 末端的 JmjC 结构域共同发挥去甲基转移酶活性，能够特异性地去除 H₃K₂₇me₂和 H₃K₂₇me₃，而不影响其他甲基化残基。JMJD₃除了具有去甲基化酶活性外，还在染色质重塑方面具有独特优势。它能够诱导 T 盒转录因子与 SWItch / 蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物之间的相互作用，促进基因转录的起始。此外，JMJD₃还参与了多种细胞过程，如巨噬细胞的极化、肾纤维化的进展以及炎症性疾病的发生等。

三、H₃K₂₇甲基化在炎症中的作用

炎症是机体抵御外界侵害的重要防线，可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症时，机体迅速做出反应，白细胞和液体从血液中快速流向受影响的区域，试图清除病原体和受损细胞。而慢性炎症则如同一股暗流，持续时间长，症状相对较轻，但却与多种严重疾病的发生发展密切相关，如癌症、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病等。

在炎症反应中，巨噬细胞的信号网络起着关键作用，它能够激活一系列基因，参与抗菌防御、免疫反应和组织重塑。表观遗传调控在巨噬细胞表型的发展中也至关重要，其中 H₃K₂₇甲基化的动态变化对炎症相关基因的表达有着深远影响。

EZH₂催化的 H₃K₂₇高甲基化与染色质浓缩和基因沉默相关。在炎症反应中，一些具有抗炎功能的基因以及炎症细胞因子会受到这种修饰的影响。例如，EZH₂能够通过甲基化 Vav 增强 T 细胞的活力，Vav 对于 T 细胞受体激活过程中的肌动蛋白形成至关重要。同时，EZH₂诱导的 H₃K₂₇me₃与 Th1 细胞中 IL - 4 和 IL - 13 基因的抑制有关。在小鼠实验中，EZH₂通过增强 H₃K₂₇me₃的富集，激活 NF - κB 和蛋白激酶 B（AKT）信号通路，从而减轻肝衰竭。此外，H₃K₄me₃和 H₃K₂₇me₃在 STAT1、STAT3 和维甲酸受体相关孤儿受体 γt 启动子中的水平，对 Th17 细胞的命运决定起着关键作用。

组蛋白去甲基化酶 JMJD₃和 UTX 则在炎症反应中发挥着相反的作用。当巨噬细胞暴露于细菌成分和炎症细胞因子时，JMJD₃能够促进炎症和抗炎反应，这对于预防感染和伤口愈合至关重要。JMJD₃通过去除 H₃K₂₇甲基化，激活特定的炎症基因表达。例如，在糖尿病伤口中，JMJD₃的表达上调，它通过 JAK1,3/STAT3 信号通路介导炎症反应。此外，JMJD₃还在泡沫细胞形成、动脉粥样硬化以及肌肉干细胞适应炎症和肌肉修复等过程中发挥着重要作用。

UTX 在炎症反应中也有着独特的功能。IL - 4 处理后，UTX 能够介导花生四烯酸 15 - 脂氧合酶（ALOX15）启动子上 H₃K₂₇me₃的去甲基化，促进 ALOX15 的转录激活。同时，UTX 还能够增强 HIV - 1 基因的表达，通过增加 H₃K₄甲基化和降低 H₃K₂₇甲基化，提高染色质的活性。

四、H₃K₂₇甲基化在癌症中的作用

（一）H₃K₂₇甲基化在肿瘤进展中的作用

肿瘤的发生发展是一个复杂的过程，涉及多种基因和信号通路的异常改变。表观遗传修饰在肿瘤细胞的转化、增殖、侵袭和转移中起着至关重要的作用，其中 H₃K₂₇甲基化及其相关的表观遗传调节因子在肿瘤进展中扮演着关键角色。

EZH₂作为肿瘤进展的关键驱动因素，在多种癌症中都呈现出高表达的状态。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌等癌症中，EZH₂的高表达与患者的不良预后相关。例如，在乳腺癌淋巴结转移中，EZH₂的表达明显高于原发性肿瘤组织。EZH₂通过调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，促进肿瘤的进展。在卵巢癌干细胞中，转染 miRNA - 98 能够降低 EZH₂的 mRNA 水平，导致细胞周期停滞和增殖率下降。此外，在肿瘤微环境的缺氧条件下，缺氧诱导因子 α 能够上调 EZH₂的表达，EZH₂进而参与肿瘤细胞的血管生成、转移和侵袭过程。

然而，EZH₂在某些癌症中也具有肿瘤抑制的作用。在 KRAS 突变的肺癌腺癌小鼠模型中，EZH₂等位基因的缺失会加速肿瘤的进展，这是由于下游 AKT 和 ERK 通路的激活促进了肿瘤的发生。在胰腺癌中，EZH₂的缺失会抑制胰腺组织的修复和再生，促进 KRas^G12D介导的胰腺癌发生。此外，在骨髓增生异常综合征和 T 细胞急性淋巴细胞白血病中，EZH₂的突变或失活也显示出其肿瘤抑制的功能。

UTX 和 JMJD₃在肿瘤的发生发展中也具有复杂的作用。UTX 通常被认为是一种肿瘤抑制因子，在膀胱癌、胰腺癌和肾癌等癌症中，UTX 的突变或表达下调与肿瘤的发生和恶性进展相关。例如，在膀胱癌中，UTX 的突变会导致其去甲基转移酶活性区域的功能丧失，降低下游靶基因胰岛素样生长因子结合蛋白 3 的表达，从而促进肿瘤的发生和高复发率。然而，在某些情况下，UTX 也可能具有促进肿瘤的作用。在乳腺癌中，UTX 与混合系白血病 4 协同作用，促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和不良预后。

JMJD₃在肿瘤中的作用同样具有两面性。在胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤等癌症中，JMJD₃的高表达与肿瘤的分期和不良预后相关。例如，在胃癌中，JMJD₃的水平明显高于正常组织，并且与肿瘤的进展密切相关。在非小细胞肺癌中，高 JMJD₃水平与高转移和侵袭率相关。然而，在乳腺癌中，JMJD₃过表达能够抑制肿瘤细胞的上皮 - 间质转化和远处转移，发挥肿瘤抑制的作用。

（二）H₃K₂₇甲基化与肿瘤微环境的相互作用

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要场所，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等多种成分组成。H₃K₂₇甲基化不仅直接影响肿瘤细胞的行为，还通过调节肿瘤微环境，促进肿瘤的免疫逃逸和进展。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤进展过程中激活的一类免疫抑制细胞，能够抑制特异性免疫反应，导致肿瘤对免疫治疗产生抵抗。EZH₂在维持造血祖细胞功能方面发挥着重要作用，然而，EZH₂抑制剂 GSK126 在免疫功能正常的小鼠中，会诱导 MDSC 的产生，抑制 T 细胞介导的肿瘤免疫，从而掩盖其肿瘤抑制的效果。但在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中，GSK126 能够抑制炎症，恢复肠道稳态，减缓结肠癌的进展。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是 M2 型巨噬细胞，在肿瘤部位大量存在，它们通过分泌细胞因子和趋化因子，支持肿瘤细胞的免疫逃逸和侵袭<肿瘤相关巨噬细胞（tams），尤其是 m2 型巨噬细胞，在肿瘤部位大量存在，它们通过分泌细胞因子和趋化因子，支持肿瘤细胞的免疫逃逸和侵袭。在恶性胸膜间皮瘤中，抑制 ezh2 会激活单核细胞向 tam 表型的分化，进一步促进间充质干细胞的生长和细胞外基质的重塑，导致肿瘤的高侵袭率和患者的低生存率>

细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）是免疫防御的关键效应细胞，能够直接杀伤肿瘤细胞。然而，PRC2 介导的 H₃K₂₇甲基化会影响 MHC-I 抗原加工途径，抑制抗原呈递，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。这表明，联合染色质复合物抑制剂和免疫疗法可能是克服因 MHC-I 分子缺陷导致肿瘤进展的有效策略。

CD4⁺T 细胞激活后会分化为不同的亚群，其中调节性 T 细胞（Tregs）能够抑制效应 T 细胞介导的免疫防御，维持外周免疫耐受。JMJD3 和 UTX 对于维持 H₃K₂₇甲基化水平和 T 细胞的正常分化至关重要。在卵巢癌模型中，EZH2 介导的组蛋白甲基化和 DNA 甲基转移酶介导的程序性死亡配体 1（PD-L1）甲基化会抑制趋化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表达，促进肿瘤的侵袭性。相反，联合 EZH2 和 DNA 甲基转移酶抑制剂与 PD-L1 阻断疗法能够增强免疫细胞的浸润，抑制肿瘤的生长。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境的重要组成部分，由组织中的成纤维细胞在炎症信号刺激下转化而来。CAFs 分泌的细胞因子和趋化因子为肿瘤细胞的增殖和生存提供了有利条件。一般来说，高水平的 CAFs 与肿瘤的恶性生物学行为和不良预后相关。研究发现，CAFs 中 H₃K₂₇me₃水平的降低通常伴随着维持癌细胞干性的基因表达下调，而 H₃K₂₇me₃的较大波动则表明肿瘤细胞具有更强的侵袭性 。

五、多梳蛋白组和长链非编码 RNA 对 H₃K₂₇甲基化的调控

（一）多梳蛋白组和长链非编码 RNA 在炎症中的作用

多梳蛋白组（PcG）蛋白是一类重要的表观遗传调控因子，通过依赖 H₃K₂₇me₃来沉默基因表达。在果蝇早期发育阶段，PcG 蛋白作为 HOX 基因的抑制因子发挥作用，在哺乳动物中则作为染色质抑制因子存在。PcG 蛋白形成 PRC1、PRC2 和 PR-DUB 三种主要的多蛋白复合物 。

PRC2 复合物负责催化 H₃K₂₇me₂和 H₃K₂₇me₃修饰，对基因表达起到重要的调控作用。研究表明，PcG 蛋白在炎症和肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。在小鼠肠道上皮细胞中，PcG 介导的转录抑制与炎症驱动的肿瘤进展过程中的异常组蛋白甲基化事件相关 。在 KRAS 驱动的非小细胞肺癌中，EED 的缺失会导致 IL-6 的表达和巨噬细胞的聚集，引发无菌性炎症，损害肺组织功能。

长链非编码 RNA（lncRNAs）在招募 PRC1 或 PRC2 形成抑制性染色质状态方面发挥着重要作用，同时也参与了炎症反应的调节。例如，lnc-IL7R 在 LPS 刺激下表达上调，其通过调节 H₃K₂₇me₃介导的基因沉默，抑制过度的炎症反应 。反义非编码 RNA ANRIL 能够招募 PcG 蛋白，参与动脉粥样硬化性血管疾病的发生发展。此外，lncRNA urothelial cancer associated 1 和 lncRNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 分别在脓毒性肺炎和脓毒性心肌功能障碍中发挥着调节炎症反应的作用。

（二）多梳蛋白组和长链非编码 RNA 在癌症中的作用

在哺乳动物癌症进展过程中，异常的表观遗传调控网络，尤其是由 PcG 蛋白失调介导的调控网络，在肿瘤发展中往往具有致癌和抑癌的双重作用。在双阴性前列腺癌中，PRC1 通过激活下游靶基因趋化因子（C-C 基序）配体 2，维持肿瘤细胞的干细胞样特性，同时招募 TAMs 和 Tregs 等免疫细胞，促进肿瘤的免疫逃逸和转移 。在肝细胞癌中，高表达的 PRC1 使肿瘤细胞能够抵抗免疫监视，增强自我更新能力，促进肿瘤的增殖和转移 。

lncRNAs 在 PcG 介导的肿瘤进展中也扮演着重要角色。例如，lncRNA small nucleolar RNA host gene 22（SNHG22）通过与 EZH2 相互作用，上调 NOTCH1 的表达，促进胃癌的进展 。核旁斑组装转录本 1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1）在胃癌中表达上调，通过与 m6A 甲基化酶 ALKBH5 相互作用，降低 m6A 修饰和 EZH2 的表达，影响肿瘤的发展 。此外，针对 lncRNA HOX transcript antisense intergenic RNA（HOTAIR）与 EZH2 相互作用的小分子抑制剂 AC1Q3QWB（AQB），在子宫内膜癌的治疗中显示出了潜在的应用前景，能够抑制肿瘤细胞的增殖和细胞周期 。

六、药物对 H₃K₂₇甲基化的调控

鉴于 H₃K₂₇甲基化及其相关酶在炎症反应和癌症进展中的重要作用，开发针对这些靶点的药物成为了当前研究的热点。目前，多种靶向 H₃K₂₇甲基化相关酶的小分子抑制剂正在进行临床前和临床试验评估 。

EZH2 的小分子抑制剂，如 DZNep，通过积累 SAH，阻止甲基从 SAM 转移到组蛋白残基，从而发挥抗癌作用。DZNep 能够抑制胃癌细胞的增殖，并且在过敏性气道炎症模型中减少炎症细胞的浸润和症状 。Tazemetostat 是一种口服的 EZH2 抑制剂，已被批准用于治疗上皮样肉瘤，并且正在进行其他癌症的临床试验评估。在巨噬细胞和结直肠癌细胞的共培养模型中，Tazemetostat 能够促进巨噬细胞向促炎表型极化，增强抗肿瘤免疫力 。GSK126 也是一种 EZH2 抑制剂，在淋巴瘤和实体瘤中能够抑制细胞增殖、阻断细胞周期，并且通过下调血管内皮生长因子 A 的表达抑制血管生成 。然而，GSK126 在 I 期临床试验中由于诱导 MDSCs 的产生，抑制了 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，导致其疗效受到限制 。

针对 EZH1 和 EZH2 的双重抑制剂也在研究中。在肝细胞癌中，联合敲低 EZH1 和 EZH2 显示出比单独靶向 EZH2 更强的肿瘤抑制作用 。UNC1999 作为一种 EZH1/2 双重抑制剂，能够逆转索拉非尼诱导的 H₃K₂₇me₃水平升高，与索拉非尼协同发挥更强的抗肿瘤作用 。此外，UNC1999 还能够通过靶向 JAK2/STAT3 信号通路，抑制膀胱癌细胞的增殖，并且提高膀胱癌细胞对放射治疗的敏感性 。

针对 JMJD3 和 UTX 的抑制剂也在不断开发中。GSK-J4 是一种特异性的 JMJD3 和 UTX 抑制剂，能够减少炎症细胞因子 IL-6、干扰素 γ 和 TNF 的释放，抑制肠道损伤和炎症，并且在自身免疫性脑脊髓炎中有效减缓炎症反应 。在癌症治疗方面，GSK-J4 与其他疗法联合使用，显示出了协同抗癌的潜力。例如，GSK-J4 与多纳非尼联合使用能够激活铁死亡，有效杀伤肝癌细胞 。此外，通过计算机筛选和实验验证，还发现了其他 JMJD3 抑制剂，如苯并恶唑衍生物 8、丹酚酸 A 和葛根素 6''-O - 木糖苷等，为癌症治疗提供了新的潜在药物 。

七、结论与展望

炎症作为机体的免疫防御机制，在正常情况下能够帮助组织修复和清除异常细胞。然而，慢性炎症却成为了肿瘤进展的重要驱动因素。癌症的发展受到肿瘤细胞和免疫细胞的共同调控，这些细胞通过重塑表观遗传修饰，创造有利于肿瘤生长的炎症微环境 。

H₃K₂₇甲基化在炎症反应、肿瘤发生和免疫调节等关键生物学过程中发挥着重要的调控作用。其通过与多种信号通路相互作用，精确调节染色质结构和转录状态，维持甲基化稳态。负责调节 H₃K₂₇甲基化的甲基转移酶 EZH2 和去甲基化酶 JMJD3、UTX，对基因表达具有复杂且依赖于环境的影响，在肿瘤发生和进展中常常表现出双重作用 。

尽管靶向 H₃K₂₇甲基化的药物在表观遗传治疗中展现出了一定的潜力，但目前大多数抑制剂仍处于临床前阶段。现有的药物面临着稳定性差、作用机制不明确等挑战，无法满足临床对有效表观遗传治疗的迫切需求。因此，寻找更高效的 H₃K₂₇甲基化靶向药物至关重要。随着对 H₃K₂₇me₃抑制剂研究的不断深入，有望开发出更优化的表观遗传药物，为多种疾病的诊断和治疗带来新的突破。

未来的研究有望在 H₃K₂₇甲基化对肿瘤微环境影响的理解上取得更多突破。此外，PRC1 亚基和 EZH1 蛋白在炎症和癌症中的作用尚未完全明确，进一步探索它们的功能，可能为炎症和肿瘤疾病的治疗开辟新的途径。