综述：遗传性易栓症与死产：系统评价和荟萃分析

推荐阅读：本文通过系统评价和荟萃分析，揭示遗传性易栓症（如 FVL、PGM 等）与死产的关联。

　　### 研究背景
在孕期发生的诸多状况中，宫内死亡无疑是最为严重的一种，它给家庭带来巨大的痛苦和打击。识别并治疗死产的风险因素，以及妥善管理高危妊娠，是产科护理至关重要的环节。然而，尽管已知在一些特定情况下胎儿死亡更为常见，但仍有大量死产发生于看似正常、无并发症的妊娠中，这类死产被归类为不明原因死产。

自上世纪 90 年代起，许多研究就开始探索遗传性易栓症在宫内死亡发生过程中所扮演的角色。在日常临床实践中，常见的遗传性易栓症包括 Factor V Leiden 突变（FVL）、Prothrombin G20210A 突变（PGM）、MTHFR 突变纯合子状态，以及 Protein C（PCD）、Protein S（PSD）和 Antithrombin（ATD）缺乏。但至今，各大专业学会的指南对于遗传性易栓症是否应作为孕期风险因素进行评估，尚未达成一致意见。因此，深入研究并明确它们之间的关系，对临床实践有着重要的指导意义。

研究方法

1. 研究注册与检索策略：此次荟萃分析严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，以及 Cochrane 干预措施系统评价手册的规范进行。研究团队预先在 PROSPERO 平台注册了研究方案（ID 编号：CRD42024507063）。随后，两名独立的评审人员在 EMBASE、MEDLINE 和 COCHRANE 等数据库中展开了全面的文献检索，检索时间截止到 2024 年 2 月。检索时使用的医学主题词（MESH terms）涵盖了 “Thrombophilia”“FVL”“Prothrombin”“stillbirth”“intrauterine death” 和 “fetal death” 等，且对文献的发表年份没有限制。此外，研究人员还仔细筛选了所选文章的参考文献，最终纳入了 12 项额外研究。在删除重复文献后，确定了用于系统评价和荟萃分析的最终样本。
2. 纳入与排除标准：本研究仅纳入英文撰写、以人为研究对象的文章，且这些文章需聚焦于母体易栓症与死产结局的关联，排除涉及父体或胎儿易栓症的研究。同时，研究还排除了参与者正在服用阿司匹林或低分子肝素的研究，以及数据无法提取用于分析的文章。此外，研究主要关注胎儿死亡发生在可存活孕周之后的情况。
3. 研究流程与数据提取：借助 Rayyan AI 工具，研究人员先排除了重复报告、病例报告、信件、动物研究、非英文研究以及综述文章。之后，两名独立评审人员依据既定的纳入和排除标准，对剩余文章进行筛选，并独立阅读全文。在数据提取阶段，评审人员利用结构化表格，分别提取了有关易栓症存在情况、携带者和非携带者中的胎儿死亡数据，以及每项研究的可存活孕周界限和排除标准等信息。在数据提取过程中，若出现意见分歧，评审人员会通过讨论达成共识。此外，研究人员还使用 QUIPS 工具对纳入研究进行了质量评估。
4. 质量评估：两名评审人员运用 Cochrane 预后方法组推荐的质量预后研究（QUIPS）工具，独立评估纳入研究的偏倚风险。该工具从六个重要领域进行评估，包括选择偏倚风险、损耗偏倚风险、与预后因素测量相关的测量偏倚风险、与结局测量相关的偏倚风险、混杂因素导致的偏倚，以及统计分析和结果呈现相关的偏倚。每项研究的评估结果详细记录在表 1 中，QUIPS 工具的具体内容以及结果图则包含在补充材料中。
5. 统计分析：研究使用 R 版本 4.1.2 for Windows 进行荟萃分析的统计工作。规定至少需要三项研究的数据，才能对结局进行合并分析，所有易栓症缺陷相关数据均符合这一要求。研究通过I2检验或 Q 检验评估研究间的异质性，I2值小于 40% 被认为异质性较低，30 - 60% 为中等，50 - 90% 为实质性，75 - 100% 为相当大。鉴于纳入研究多为非随机观察性研究，且各项研究的临床标准存在差异，预期研究间异质性较大，因此采用随机效应模型更为合适。该模型假设真实效应大小并非固定不变，而是遵循正态分布，每个个体研究都是可能观察到的效应大小的随机样本。在分析过程中，研究人员收集了每项研究中的宫内死亡数、活产数以及患有遗传性易栓症的女性数量，使用对数优势比（OR）进行荟萃分析，并通过逆方差法和限制最大似然估计器计算所有易栓症缺陷的合并效应量。设定统计显著性的 P 值阈值为 0.05，并使用 95% 置信区间（95% CI）进行数据分析。最后，研究还进行了留一法影响分析，逐一排除每项研究，以探究其对总体结果的影响，并基于研究设计进行了敏感性分析。

研究结果

1. 文献筛选流程与研究特征：最初的文献检索共获得 2399 篇来自数据库的文章和 12 篇来自参考文献的文章。经过去重和筛选，最终确定了 31 项研究纳入荟萃分析。这些研究对死产的定义标准各不相同，多数研究将死产定义为妊娠 20 周后（如 48 - 55 研究）、24 周后（如 56 - 61 研究）、22 周后（如 6, 62 - 65 研究）、23 周后（如 66 - 69 研究）、27 周后（如 70 - 72 研究）或 28 周后（如 73, 74 研究）胎儿死亡；部分研究则以胎儿体重作为判断标准（如 52, 65, 68, 75 研究）；还有两项研究未明确说明死产的判断依据（如 76, 77 研究）。
2. 易栓症与死产的关联分析
   • FVL 与死产：从 31 项研究收集的数据表明，携带 Leiden 突变（FVL）时，死产在统计学上的发生率显著升高，采用随机效应模型计算的合并优势比（OR）为 2.35（95% CI 1.74 - 3.17，I2=62%，span data-custom-copy-text="\(p - value 0.01\)"p?value<0.01）。有趣的是，在敏感性分析中，这一结果保持稳定。前瞻性研究的合并 OR 为 4.58（95% CI 2.25 - 9.33，I2=9%，p?value=0.35），回顾性研究的合并 OR 为 2.23（95% CI 1.63 - 3.04，I2=64%，span data-custom-copy-text="\(p - value 0.01\)"p?value<0.01）。
   • PGM 与死产：针对 Prothrombin G20210A 突变，研究收集了 20 项研究的数据（2 项前瞻性研究和 18 项回顾性研究）。根据随机效应模型，存在 G20210A 突变时，宫内胎儿死亡的发生率在统计学上显著升高，合并 OR 为 2.62（95% CI 1.79 - 3.84，I2=28%，p?value=0.12）。在敏感性分析中，即使排除前瞻性研究，这一关联似乎也未改变，合并 OR 为 2.60（95% CI 1.74 - 3.88，I2=32%，p?value=0.10）。
   • MTHFR 与死产：13 项研究涉及 MTHFR 突变与死产的关系。依据随机效应模型，MTHFR 突变的存在并未改变胎儿死亡的风险（合并 OR 1.03，95% CI 0.70 - 1.51，I2=21%，p?value=0.23）。
   • Protein C 缺乏与死产：研究收集了四项回顾性研究的数据，结果显示 Protein C 缺乏并未显著增加死产的风险（合并 OR 1.71，95% CI 0.68 - 4.31，I2=0%，p?value=0.74）。
   • Protein S 缺乏与死产：7 项回顾性研究数据显示，存在 Protein S 缺乏时，胎儿死亡有增加的趋势。但采用随机效应模型分析，这一关系在统计学上仅呈现出微弱的不显著，合并 OR 为 2.24（95% CI 0.92 - 5.46，I2=46%，p?value=0.08）。
   • Antithrombin 缺乏与死产：4 项回顾性研究表明，当存在 Antithrombin 缺乏时，死产在统计学上显著增加（合并 OR 3.97，95% CI 1.50 - 10.48，I2=10%，p?value=0.34>0.05）。
   
   
3. 偏倚风险评估：研究人员使用 QUIPS 工具对纳入研究进行系统偏倚评估，从选择偏倚风险、损耗偏倚风险、测量偏倚风险、结局测量偏倚风险、混杂因素偏倚风险以及统计分析和结果呈现偏倚风险六个方面进行考量，评估结果详见补充材料中的图 A17。
4. 留一法分析：对每个结局进行留一法敏感性分析，逐一排除每项研究，以探究其对合并估计值的影响。结果发现，仅在排除 Preston 等人 1996 年的研究后，Antithrombin III 对宫内死亡发生的影响才变得不具有统计学意义（OR 3.92，95% CI 0.35 - 43.32），其他研究的排除未引起明显变化，详细结果见补充材料中的图 A1 - A10。
5. 发表偏倚评估：研究采用漏斗图不对称性和 Eggers 检验评估发表偏倚，尽管这些检验在小样本中检测真实不对称性的统计效力可能不足，但通过对漏斗图的视觉解读（补充材料中的图 A11 - A16）和 Egger 回归检验，研究人员得出结论，认为本次荟萃分析纳入的研究不存在显著的发表偏倚风险。

研究讨论

1. 主要研究发现：本研究结果显示，Factor V Leiden 和 Prothrombin G20210A 突变显著增加了胎儿死亡的风险，且这一相关性在仅针对前瞻性研究和回顾性研究的敏感性分析中依然存在。同时，患有 Antithrombin 缺乏的孕妇，其胎儿死亡风险也显著上升。对于 Protein S 缺乏的患者，虽然研究结果显示胎儿死亡风险有微弱的增加趋势，但在统计学上并不显著。而 MTHFR 突变和 Protein C 缺乏似乎并未增加死产的风险。
2. 与既往研究的比较：过往的一些荟萃分析也得出了类似的结果。例如，Rey 等人发现，携带 FVL 突变的女性在妊娠 19 周后胎儿丢失的风险更高，优势比为 3.26（95% CI 1.82 - 5.83）；Robertson 等人和 Rodger 等人的研究结果同样显示出 FVL 突变与胎儿死亡风险的关联。在 Prothrombin 基因突变方面，Rey 研究中的死产风险优势比为 2.3（95% CI 1.09 - 4.87），Robertson 研究中为 2.66（95% CI 1.28 - 5.53），与本研究结果相似。然而，本研究中关于其他遗传性易栓症的结果与之前的数据存在差异，这可能是由于测量这些突变的研究数量较少，以及这些缺陷的患病率较低所致。
3. 研究的局限性：本研究存在一些局限性。首先，纳入研究之间存在较大的异质性，这可能无法完全解释。不同研究在方法和研究人群方面差异显著，例如，对胎儿死亡的定义（即胎儿可存活孕周）在不同研究中并不统一，从最早的研究到最新的研究，可存活孕周界限发生了较大变化。此外，并非所有研究都对所有参与者进行了所有突变的检测，这可能导致对照组中部分受试者虽携带突变但未被检测出来。在 MTHFR 突变的研究中，多数研究未测定同型半胱氨酸水平，且在大多数研究中，定义天然抗凝剂缺乏性易栓症的临界值也未明确界定。同时，不同研究的排除标准不一致，对正常妊娠的定义也存在差异，这些因素都增加了研究的异质性。
4. 临床意义与未来展望：尽管存在局限性，但本研究仍具有重要的临床意义。考虑到在一些地区，这些突变的合并患病率可高达 10%，医疗保健人员在日常临床实践中面对患有易栓症的孕妇时，应充分认识到这种相关性，并对这些孕妇进行更密切的产科监测。目前，所有主要指南均不建议在死产事件发生后对母体遗传性易栓症进行筛查，然而，近期的 Delphi 共识中，多数对死产预防或预测感兴趣的医疗专业人员将这些易栓症列为胎儿死亡的重要风险因素。未来，需要开展更大规模、设计更完善的研究，以减少研究的异质性，更准确地确定这种关联的存在和原因，并可能提出不同的管理方案，从而降低死产的风险。