孕期孕激素与脂肪 mPRε的奇妙 “对话”：影响母婴代谢的关键纽带

这篇研究发现孕期孕激素激活脂肪 mPRε调节母婴代谢，或为相关疾病治疗提供新方向。

　　

一、研究背景

在围产期，胎儿的生长发育受到多种母体体液因素的影响，这些因素与后代多种疾病的发生发展密切相关。例如，妊娠期糖尿病（即因母体营养过剩导致的不同程度的葡萄糖不耐受）和母体营养不良引发的饥饿，都可能致使胎儿出生体重异常，增加后代日后体重过度增加和患代谢综合征的风险。

在众多母体体液因素中，雌激素和孕激素等性类固醇激素对生殖过程至关重要。孕期这些激素的峰值水平远超发情周期，但它们通过何种机制影响母婴之间的交流，目前仍不明确。此外，性类固醇激素还参与多种生理功能，其部分快速生理反应无法用核受体来解释，而膜孕激素受体（mPRs）等膜受体可能在其中发挥作用。mPR_ε/PAQR9 属于孕激素和脂联素受体（PAQR）家族，此前研究发现它在肝脏、胰腺等组织中参与能量代谢调节，但它与孕激素的关系以及在孕期的作用尚未完全明晰。鉴于 mPR_ε在白色脂肪组织（WAT）中高表达，且孕期孕激素水平升高，本研究旨在探究孕期孕激素与脂肪 mPR_ε之间的相互作用及其对母婴代谢的影响。

二、mPR_ε在脂肪组织中的表达情况

研究人员对成年小鼠（出生后 49 天，P49）进行研究，此时小鼠处于性成熟阶段。通过定量实时 PCR 检测发现，mPR_ε mRNA 在雄性和雌性小鼠的肝脏、肾脏、WAT 和棕色脂肪组织（BAT）中均有表达。在喂食高脂肪饮食（HFD）的小鼠 WAT 中，mPR_ε mRNA 的表达显著高于正常饮食（NC）的小鼠。进一步研究发现，mPR_ε是雄性和雌性小鼠 WAT 中唯一表达的 mPR 亚型，且只在成熟脂肪细胞中表达，在基质血管部分（SVF）中不表达，HFD 喂养时其表达更高。同时，随着小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）向脂肪细胞分化，mPR_ε的表达逐渐增加。而核孕激素受体（PGR）仅在雌性 WAT 的 SVF 中表达。这些结果表明，mPR_ε在雄性和雌性小鼠 WAT 的脂肪细胞中均有表达。

三、孕激素通过 mPR_ε加剧胰岛素抵抗

为了探究 mPR_ε在能量代谢中的生理功能，研究人员构建了 mPR_ε基因敲除小鼠。在 HFD 诱导的肥胖小鼠模型中，mPR_ε基因敲除小鼠与野生型（WT）小鼠在生长过程中的体重没有显著差异，16 周龄时，两者的组织重量和代谢参数也相近。正常情况下，小鼠血浆孕激素水平低于 mPR_ε的半数有效浓度（EC₅₀，约 13 nM）。通过皮下注射孕激素刺激 mPR_ε后，WT 小鼠的胰岛素抵抗加剧，但 mPR_ε基因敲除小鼠则没有这种现象。进一步研究发现，孕激素注射抑制了 WT 小鼠 WAT 中胰岛素诱导的 Akt 磷酸化，对肝脏和肌肉中的 Akt 磷酸化没有影响，且不影响血浆胰岛素水平。在 MEF 衍生的脂肪细胞实验中，孕激素抑制了 WT 小鼠脂肪细胞的胰岛素诱导葡萄糖摄取，但对 mPR_ε基因敲除小鼠的脂肪细胞没有影响。这些结果表明，孕激素激活 WAT 中的 mPR_ε会促进胰岛素抵抗。

四、mPR_ε介导的母体胰岛素抵抗为胚胎提供营养

孕期母体胰岛素抵抗会增加。本研究发现，孕期雌性小鼠的孕激素水平（约 300 nM）明显高于非孕期雌性小鼠。在妊娠第 16.5 天（GD16.5），mPR_ε基因敲除的雌性小鼠胰岛素抵抗情况优于 WT 小鼠，但其血浆孕激素和胰岛素水平与 WT 小鼠相当。mPR_ε基因敲除的 GD16.5 雌性小鼠及其胚胎的血糖水平均显著低于 WT 小鼠，而非孕期的 mPR_ε基因敲除雌性小鼠与 WT 小鼠的胰岛素敏感性相似。在 HFD 诱导的妊娠期糖尿病小鼠模型中，WT 的 GD16.5 雌性小鼠胰岛素抵抗明显改善，而 mPR_ε基因敲除的 GD16.5 雌性小鼠则没有。此外，胎盘对胎儿葡萄糖和生长有影响，但所有 mPR 亚型在 GD16.5 雌性小鼠的胎盘中几乎不表达，且 WT 和 mPR_ε基因敲除的 GD16.5 雌性小鼠胎盘的孕激素水平和基因表达相似。这些结果表明，孕期 mPR_ε诱导的母体胰岛素抵抗有助于为胚胎提供葡萄糖。

五、孕期 mPR_ε缺乏导致后代生长异常

研究人员还研究了母体 mPR_ε对后代生长的影响。结果发现，在 P28 时，mPR_ε基因敲除母亲所生的 mPR_ε基因敲除和杂合子后代的体重明显低于 WT 母亲所生的 WT 和杂合子后代。mPR_ε基因敲除母亲所生的后代中，WAT 的比例显著降低。对 mPR_ε基因敲除后代和 WT 后代进行 HFD 喂养实验，发现 mPR_ε基因敲除母亲所生的后代在生长过程中体重明显低于 WT 母亲所生的后代，16 周龄时，mPR_ε基因敲除雄性后代的肾脏和 WAT 重量、雌性后代的 WAT 重量也显著低于 WT 后代。此外，mPR_ε基因敲除母亲所生的 16 周龄后代的血浆甘油三酯、非酯化脂肪酸（NEFAs）、总胆固醇水平以及血浆胰岛素水平与 WT 后代存在差异。这些结果表明，mPR_ε基因敲除母亲所生的后代存在与消瘦相关的代谢功能障碍。

六、脂肪 mPR_ε通过产生前列腺素发挥胰岛素抵抗作用

研究人员对与脂肪 mPR_ε介导的胰岛素抵抗相关的细胞内信号进行了研究。通过 RNA 测序和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析发现，在 WT 的 GD16.5 雌性小鼠 WAT 中，前列腺素合成途径、慢性炎症和胰岛素抵抗相关途径存在关联，而在 mPR_ε基因敲除小鼠的 WAT 和肝脏中则没有这种关联。脂质代谢组学分析显示，WT 的 GD16.5 雌性小鼠 WAT 中脂质介质和多不饱和脂肪酸发生了显著变化，与炎症和胰岛素抵抗有关。定量分析发现，mPR_ε基因敲除的 GD16.5 雌性小鼠 WAT 中前列腺素 E₂（PGE₂）和花生四烯酸水平明显低于 WT 小鼠。进一步研究发现，在 WT 小鼠中，孕激素注射会增加 WAT 中花生四烯酸和 PGE₂的水平，而预先使用布洛芬（一种环氧化酶 2 抑制剂）处理则会抑制 PGE₂的产生，防止孕激素诱导的胰岛素抵抗。在 mPR_ε基因敲除小鼠中，孕激素注射不会增加花生四烯酸或 PGE₂的水平，也不会出现胰岛素抵抗。这些结果表明，孕激素通过脂肪 mPR_ε促进花生四烯酸和 PGE₂的产生，从而抑制胰岛素敏感性。

七、研究总结与展望

本研究表明，mPR_ε在 WAT 中显著表达，孕期孕激素刺激 mPR_ε后，通过激活磷脂酶 A₂（PLA₂），促进花生四烯酸从膜磷脂中释放，进而诱导前列腺素生成，增强脂肪胰岛素抵抗。这种由孕激素和脂肪 mPR_ε相互作用导致的母体胰岛素抵抗，调节了胚胎的葡萄糖供应和后代出生后的生长。

然而，本研究也存在一些局限性。研究使用的是全身 mPR_ε基因敲除小鼠，无法确定单个组织对代谢表型的精确贡献。小鼠模型与人类生理存在差异，研究结果在人类代谢调节中的适用性尚待验证。此外，研究缺乏对后代长期健康轨迹的评估，也未详细研究 mPR_ε基因敲除对后代代谢的影响。未来的研究可以针对这些不足展开，进一步深入探究孕激素与 mPR_ε在母婴代谢中的作用机制，为治疗妊娠期糖尿病等相关疾病以及预防后代代谢综合征提供更有力的理论依据和潜在的治疗靶点。